ウィッティヒ反応 Wittig Reaction

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概要

正の形式電荷を持つヘテロ原子により隣接位のアニオンが安定化された化学種を、一般にイリド(ylide)と呼ぶ。リンイリド(phosphorous ylide)を用いてカルボニル化合物からアルケンを合成する反応をWittig反応という。

古典的なE2脱離条件によるオレフィン合成は、強酸/強塩基および高温加熱といった過激な条件が必要であり、位置選択性や二重結合異性化の問題が常に付随する。比して本法の利点は、カルボニル基が特異的にC=C結合へと変換される官能基選択性の高さ、および低温で進行しうる条件の穏和さにある。操作も簡単で、収率も良好であり、幾何異性も制御可能である。このため、カルボニルからアルケンを合成する手法のFirst Choiceとして現在でも多用されている。。

欠点は生成するホスフィンオキシドの除去が時に難しいことである。本法の改良法であるWittig-Horner法(トリフェニルホスフィンの代わりにホスファイトを用いる)、Horner-Wadsworth-Emmons反応では、ホスフィン副生物が高極性・水溶性のため、簡便に除去可能になっている。

電子求引性置換基によりカルボアニオンが安定化され、単離可能なタイプのリンイリドを安定イリドとよぶ。安定イリドとの反応からはE-オレフィンが生成する。一方、単離不可能な(水・空気で分解する)タイプのリンイリドを不安定イリドと呼ぶ。このものは、ホスホニウム塩を塩基で処理して用時調製する。不安定イリドとの反応ではZ－オレフィンが生成する。

反応性・試薬の塩基性・幾何異性制御等の問題もあり、四置換オレフィン合成への適用は通常難しい。

基本文献

Wittig, G.; Scholkopf, U. Ber. 1954, 87, 1318. doi:10.1002/cber.19540870919
Wittig, G.; Scholkopf, U. Ber. 1955, 88, 1654. doi:10.1002/cber.19550881110

<Schlosser Modification>

Schlosser, M.; Christmann, K. F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 126. doi:10.1002/anie.196601261

<Mechanism>

Byrnea, P. A.; Gilheany, D. G. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 6670. doi:10.1039/C3CS60105F

<review>

Maercker, A. Org. React. 1965, 14, 270.
Vollhardt, K. P. C. Synthesis 1975, 765. DOI: 10.1055/s-1975-23920
Becker, K. B. Tetrahedron 1980, 36, 1717. doi:10.1016/0040-4020(80)80068-8
Murphy, P. J.; Brennan, J. Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 1. DOI: 10.1039/CS9881700001
Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863. DOI: 10.1021/cr00094a007
Cristau, H.-J. Chem. Rev. 1994, 94, 1299. DOI: 10.1021/cr00029a006
Burton, D. J.; Yang, Z.-Y.; Qiu, W. Chem. Rev. 1996, 96, 1641. DOI: 10.1021/cr941140s
Nicolaou, K. C.; Harter, M. W.; Gunzner, J. L.; Nadin, A. Liebigs Ann. 1997, 7, 1283. DOI: 10.1002/jlac.199719970704
田中圭, 富士薫 有機合成化学協会誌 1998, 56, 521. doi:10.5059/yukigoseikyokaishi.56.521
Murphy, P. J.; Lee, S. E. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 3049. DOI: 10.1039/A803560A
Hoffmann, R. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1411. [abstract]
Rein, T.; Pedersen, T. M. Synthesis 2002, 579. DOI: 10.1055/s-2002-23535
Xu, S.; He, Z. RSC Adv. 2013, 3, 16885. DOI: 10.1039/C3RA42088D

開発の経緯

Heidelberg大学のゲオルク・ウィッティヒ(Georg Wittig)によって開発された。有機リンを用いる有機合成化学への貢献が評価され、H.C.Brownとともに1979年のノーベル化学賞を受賞している。

Georg Wittig (引用：nobelprize.org)

反応機構

まず、リンイリドがカルボニル化合物に付加し、ベタイン中間体もしくはオキサホスフェタン中間体を生じる。引き続きホスフィンオキシドが脱離してアルケンを与える。リン―酸素結合が強いことが、反応を進行させる駆動力となっている。オキサホスフェタン中間体については、配位子のデザインにより安定化されたものが単離・構造決定されている。一方でベタイン中間体については現在に至るまで確認されておらず、存在は推測の域を出ない。

安定イリドの場合には、カルボニル＋リンイリド付加段階が可逆となる。熱力学的支配下にもっとも安定となるオキサホスフェタン中間体を経由し、反応が進行する。このためE-オレフィンが主生成物になる。

不安定イリドの場合には試薬の反応性が高く、カルボニル＋リンイリドの付加が不可逆的に進行する。このため速度論支配型の遷移状態を経てオキサホスフェタン中間体が生成する。具体的には、もっとも立体反発の少ない下図のような四員環遷移状態を経由する。引き続くホスフィンオキシドの脱離を経て、Z-オレフィンを与える。リチウム塩などが系中に含まれるとZ-選択性は低下するので注意。

反応例

リンイリドをアルデヒドに低温で付加させて生じる中間体を、PhLiなどの強塩基で処理すると、β-オキシドイリドが生成する。これは熱力学的に安定なthreo型に速やかに移行することが知られている。これを活用すれば、不安定イリドからE-オレフィンが合成できる(Schlosser変法)。β-オキシドイリドは様々な求電子剤とも反応するため、多官能基化も可能である。

リンイリド試薬は通常エステルとは反応しないが、分子内反応は例外。エノールエーテル型生成物を与える。

MOMClとPPh₃から調製されるメトキシメチレントリフェニルホスフィンは、アルデヒド/ケトンの一炭素増炭剤として有用である。[1]

ホスホラン化合物は還元されやすい特性を利用し、リンを触媒量に減じたWittig反応が近年開発された[2]。

カルボニル化合物の代わりにスルホニルイミンを求電子剤とすれば、窒素置換基に応じてオレフィンの幾何異性が制御される[3]。

実験手順

ケトンからexo-オレフィンへの変換[4]

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.84 g, 21.6 mmol)を無水THF(10 mL)に懸濁し、-78℃に冷却してn-ブチルリチウム(20.7 mmol)を加える。反応混合物を0℃に昇温し、1時間撹拌。再び-78℃に冷却し、ケトン(6.3 g, 19.77 mmol)のTHF溶液(90 mL)をゆっくり加える。その後0℃で5時間撹拌。塩化アンモニウム水溶液を0℃で加えて、エーテルで目的物を抽出する。有機相をまとめて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥。濾過後、溶媒を減圧留去して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、目的物を得る(5.25g、収率84%)。

※メチルトリフェニルホスホニウムブロミドはイオン性化合物であり、しばしば水を含んでいる。精密に行いたい場合は減圧乾燥して使う。

参考文献

Levins, S. G. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6150. DOI: 10.1021/ja01555a068
(a) O’Brien, C. J.; Tellez, J. L.; Nixon, Z. S.; Kang, L. J.; Carter, A. L.; Kunkel, S. R.; Przeworski, K. C.; Chass, C. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 48, 6836 DOI: 10.1002/anie.200902525 (b) O’Brien, C. J. et al. Chem. Eur. J. 2013, 19, 15281. DOI: 10.1002/chem.201301444
Dong, D.-J. .; Li, H.-H. ; Tian, S.-K. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 5018. DOI: 10.1021/ja910238f
White, J. D.; Wang, G.; Quaranta, L. Org. Lett. 2003, 5, 4983. DOI: 10.1021/ol035939e