現代の創薬化学、とりわけ低分子創薬では、構造の新規性と分子の複雑さが増しており、天然物を基盤とした医薬品も依然として低分子〜中分子薬のテンプレートであり続けています。また、Fsp³というパラメータに代表されるように、天然物に類似した平面性が低くフレキシビリティの高い分子が創薬において成功確率の高い分子となり得ることが提唱されるなど、全合成から学べることは非常に多くあります。

全合成と創薬化学の対応性

元論文の Figure 1には、全合成と低分子創薬化学のサイクルを対応させた図が示されています (下図)。

全合成も創薬化学も、主に低分子に焦点を当て、デザインと合成のサイクルを回し目的となる分子に到達させます。全合成は入手容易な出発物質から始まり、一連の合成ステップを経て目的の天然物を得ます。一方、創薬化学はスクリーニングなどにより見出されたヒット化合物から始まり、誘導体の設計と合成を経て臨床候補化合物を得るのが目的となります。両者とも、目的化合物を得るための分子設計、合成ルートの構築、中間体またはアナログの分析や時には生理活性試験を行う点で、研究サイクルに共通項が見出せます。また近年では、AI や機械学習、ハイスループット試験などの技術も活用することが創薬化学のみならず全合成においても増加していると著者は述べています。

全合成と創薬のプロセスの対比

著者は全合成と創薬の各プロセスにおける対比表を提唱しています。個人的には対比となるのか？という部分もありますが、全合成のプロセスで培われるさまざまなスキルは創薬化学者として着任した時に対比させて考えることができる、と著者は主張しています。以下に、元論文の表の邦訳版を掲載します。

Table,  Analogous Conceptual Frameworks of Total Synthesis and Medicinal Chemistry

結語

この 30 年で創薬化学の様相には多くの変化がありましたが、全合成は、今日でも学術界で最も適したトレーニングのひとつであり続けていると著者は主張しています。全合成では、多様な化学反応を幅広く経験し、複雑な分子を効率的に合成する手法を学ぶことができます。全合成で培ったスキルは創薬化学にも容易に適用でき、オリゴ核酸、オリゴペプチド、オリゴ糖、ADCなど、低分子以外のモダリティの追求も応用できます。最後に、全合成および創薬化学のプロセスは、どちらも Dead End や回り道を多く経験することとなり、最終的な成功のために戦略的な計画、適応力、粘り強さなどが要求される点でも似通っていると著者は締めています。

一方、創薬化学では全合成に比べて使用される反応に偏りがあることも事実です (参考記事: 創薬開発で使用される偏った有機反応)。転位やメタセシスなどの出番は創薬化学ではあまりなく、縮合やカップリングが多くを占めるのが特徴なのに留意する必要はあるでしょう。
それでも、全合成というアカデミア以外ではなかなか学ぶことのできないスキルを活用し、製薬・創薬の現場の門を叩くことは、逆の方法はできない有用なキャリアパスであると考えられます。スキルアップのための全合成研究、そして、有用な天然物を自分の手で合成するという全合成そのものの面白みは、これからも化学者を魅了してやまないものと信じます。

関連リンク

・なんとオープンアクセス！Modern Natural Product Synthesis (ケムステ内記事)
・30年後の天然物合成研究 (山口潤一郎 研究室)
・全合成はオワコン？全合成のこれまでと未来 (ネットdeカガク)

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