Tshozoです。
あれ(発端記事・その後の記事)からいろいろありました。一進一退とはいえ、咀嚼回数を増やし運動を増やししているので比較的落ちついていってはいますが、繰り返しの疾患になりつつあるのに加え精神的ストレスを喰らうたびに腰回りに効いているのは事実。この状況を毎日理解しようとする中で、本件周辺のお薬のうち非常に興味深いものが見つかったためその歴史、効果などの詳細を記録しておくことにしました。お付き合いください。
以前からの経緯
病院受付のお姉様方とも打ち解けて接するようになり某肛門科の常連と化した筆者ですが、相変わらず言語不明瞭な先生とのコミュニケーションがうまくいっておりません。そもそも常連になっているという時点で大分問題がある。何故常連になってしまったのか。
発端記事に記載したとおりこれまで筆者が主に処方してきたヘモポリゾン軟膏薬には程度の強い副腎皮質ステロイドであるジフロコルトロン吉草酸エステルという成分が入っています。ステロイド剤は先生方の指導のもと適正に使用していればいいはずなのですが筆者のように繰り返し出血していたり、又は時間を置いてバラバラと使用してしまったりしていると、場合によってはどんどんと患部の消炎作用が「慣れ」てしまって再生した部分が薄くなったり効きが弱い状態で繰り返し出血するような場所が出来てしまう、そして結果的に患部の周囲が弱くなってしまうという悪循環が発生することがあります。アトピー性皮膚炎でも似たような状況があるのは周囲の人間で見てきましたが、ソレです。
で、筆者も気を付けてはいましたが体質としてHard便の頻度には勝てず、加えて患部の粘膜がどうも弱くなりつつある状態、とのことでした。繰り返しになりますが肛門科の常連になるという日本語自体、道徳的に正しくないわけです。
筆者の患部に注入しているステロイド剤であるジフロコルトロン吉草酸エステルとヒドロコルチゾン
後者はやや弱いステロイド剤に該当するが、継続的に使っているとよろしくない印象がある(個人的見解)
ただ常連となるのも悪い話ばかりではなく、待合室では馴れ馴れしく話かけてくる爺様の症状を強制的にインプットされたりほぼ同年代の油っぽいオッサンが友達同士で自分の疾患を大声で話すのを直接聞くという体験ができます。壱百満天原サロメ嬢の影響を受けてお嬢様的な言葉遣いが筆者宅で増えていたというのに。その矢先、上記のオッサンから放たれた「俺さあ、最初飲み薬で痔治そうとしたのよ」というパワーワードが耳に。
これは筆者にとっては初耳で、フレーズインパクトに加え科学的にも興味を惹きつけられたため、聞かないふりをしながらその場で早速「痔 飲み薬 治療」というワードでgoogle検索を行ったところ出るわ出るわ。最初から飲んどきゃよかったじゃねぇか、これは腰を据えて調べねばならないと思ったあたりで触診を受け、生活習慣などについて小言を言われ家に帰されてこの記事を書いているのがここまでの流れです。
そのうえで気づきましたが、「飲む痔の薬のはなし」というタイトルは日本語として間違っており、痔の薬の中に痔疾患に対し経口で効果を示すものがある、と書くべきです。前回記載した乙字湯もその部類ですが、これはどちらかというとソフト便をメイキングする、外用薬に近いものだと考えた方がいいでしょう。これに対し、今回採り上げるのは体内に吸収されてから効果を発揮するものがメインになります。
そこで、待合室で聞いた話から一般的に入手出来るタイプの経口薬だと判断し、それを中心に薬効を示す材料が何かを調査することにしました。今回はまず筆者がお世話になっているジェイドルフ薬品が作られているものから成分を紹介していきます。
(注：筆者は薬剤師資格・医学資格を有しておりません 実際には必ずエキスパートの指示を守ったうえでご使用ください)
ブロメライン、トコフェロール酢酸エステル
実はいきなり片方の分子構造がわかりません。具体的にはヘモナーゼというジェイドルフ薬品が作られている薬に含まれる成分なのですが、そのうちのトコフェロール酢酸エステルはともかく、問題はブロメラインの方。これは酵素の一種で、著名なタンパク質データベース Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data-Base(RCSB-PDB(リンク)) に登録されている構造は下図なのですが(リンク)そもそもブロメラインに含まれる酵素の種類が複数ある(文献1)うえに構造についても議論があるらしく、確定されているとはいいがたい。なのに薬効があると判断されている面白い材料になります。
ブロメラインの酵素構造の一例(左)と、トコフェロール酢酸エステル(右)(KEGGデータベースより)
トコフェロール酢酸エステルの方は異性体が複数あるが、いずれも薬効がある
なんでこんなことになっているかというと、このブロメラインが食用の果物に含まれることがわかっている材料だからです。具体的にはパイナップルの軸、葉、果物ほぼ全てに含まれており、特に温度安定性の高い茎、葉付近の成分が現在の市販品の主流。これらを原料として洗浄→破砕→細胞壁分解→ろ過→洗浄・分離を行って粗液にした後に塩析orイオン交換or膜分離などによる精密分離を行って精製するのが一般的ですが実はこれらは結構古い技術で昭和50年前後にはあっさりと国内で工業化していたようなのです。
ブロメラインの精製プロセスフローの一例 筆者が各種情報からまとめて引用
たしかにこのステップでは複数含まれる酵素を単離するのは難しそう
組成の詳細は(文献2)に示されているように軸から採れるものがメインでこれを商品としての「ブロメライン」としているそうです。果物部は食用として商品になりますから、おそらくはこうした加工製品には載ってこないのかと。
一般的にみられる精製されたブロメラインの組成
後述するが、これをさらに分離して特定の疾患に効くようにする試みもあるとか
Ananainはブロメラインとはまた別の消化酵素でもある
このブロメラインの供給メーカは実は多数あり、国内ではたとえば天野エンザイム殿、日本バイオコン殿、新日本化学工業殿、海外ではDole Specialty Ingredients 殿、Ultreze Enzyme殿、他にもドイツや中国の数社の企業など、酵素化学を専業とする会社が供給を行っています。ただこれらは食品添加物として使用しているケースがほとんどのようで、ここから医薬品用にさらに品質レベルを上げて医薬品原体として供給しているメーカさんは見つかりませんでした。製薬メーカ内でこの原料から純度を上げるとかまでやってるんかな、とも思ったのですが(文献3)によるとこうした酵素を分画などで分けてしまうと薬効や効果が阻害されるケースがあるらしく、混合物のまま使っているというのが実態。
なおブロメラインは名称はブロメリア科という植物からよく採取されることから名づけられたもので、歴史的に最初に名付けられたときはブロメリン(bromelin)という名称でした。この材料に人体に対し何らかの効果があると見つけたのは世界に冠たるドイツ人の…ではないのです。1891年前後、ベネズエラの医師であり化学者でもあったVincente Marcanoという、日本ではおそらくほとんど知られていないであろう人物によって見出された材料だったのです(本人はフランスに医学留学経験あり・bromelinという命名はこの人の研究に注目した別の研究者によるもの)。
ブロメラインの世界初の発見者 Vincente Marcano氏
現在でもベネズエラ近代医学・化学の始祖として認知されているらしい
当時はブロメラインを豊富に含むパイナップルは熱帯付近にしかなくそうそう量が準備できなかったであろうことと、酵素自体が分解されやすいものだったので北米・欧州などでは安定的に調達できなかったことが影響してこうした珍しい発見のケースを産んだのでしょう。もちろんこのMarcano氏が極めて優秀な化学者であったことが最も大きな理由であり、ブロメライン以外にも数々の材料を見出していることが今回の調べで確認できています(文献4)。また(文献5)によるとそもそも中南米では土着の薬草・生薬としても使われていたようですので「パイナップルには薬効がある」という認識がベネズエラを含む当該一帯にあったからこそ発見につながったともいえるでしょう。
その結果、当時からタンパク質分解酵素としての用途として食肉を柔らかくしたりする食用添加剤や革製品の軟化剤に使用されたりしていましたが、薬用に使われたのは1957年が最初で(文献4,5,6)こちらも熱帯ハワイ諸島在住のHeinicke博士によって軸索からの高濃度ブロメライン抽出が成功した(この時点でHeinicke博士の提案によりようやくBromelainという正式名称となった)ことで実現したもの。それ以降も色々研究が進んでいて現在ではドイツで自然由来の医薬品的な形で応用開発が進められているそうです。なお日本では名古屋市立大学の村地孝教授(京都大学ご出身・故人)が精力的に効能分析や構造解析を進められていたことが今回の調べでわかりました。
京都大学在学時代の村地教授(右から2番目)
京都大学医化学教室創設百周年記念誌および式典サイト(リンク)より引用
(文献3)など今回の色々な手がかりになった情報を頂いたため感謝
また企業なども色々関わっており、その中で精力的に当時から研究を進めていたのが年配者にはおなじみ、筆者の幼少のころのフリスクともいえる仁丹粒で有名な森下仁丹社です。同社は上記で挙げたハワイのR. M. Heinicke博士とブロメラインに関する共同研究を行っていたことが今回の調査でわかり、また果物飲料で有名なDole社がこの研究室と関係があったこともわかりました。当時同社は漢方混合丸薬とも言える仁丹から医薬業、食品業に事業を拡げていこうとしていた時期でもあり、今でいうヘルスケア剤と医薬の狭間にある領域を狙っておられた感があります。
(文献7)より “Jintan-Dole”の方が研究に参加されていたことがわかる
このブロメラインを同時期に「仁丹ドール株式会社」という合弁会社をつくり(その後発展的に合弁を解消し、仁丹ドルフ→ジェイドルフ薬品に)、ここで今回採り上げている薬、ヘモナーゼが製造販売されたということを知りなかなかに感無量でした。同社はその後東和薬品に買収されますが、現在も痔疾患を中心とした専門医薬品会社として活躍されています。昨年のニュースでも沖縄でパイナップル廃材(実は原料)を利用したブロメライン製造工場を作ることを発表されているなど、本材料についてはまだまだトピックが出てくるものと思われます。
で、この取り出された酵素が痔に対しどういう作用を示すのか。
結論を先に書くとブロメラインは人体内で2つの作用を持つことがわかっており(文献6)、ひとつは血小板凝集妨害(フィブリノゲン・フィブリル分解)作用、もう一つは消炎(抗炎症)作用。機序について明確に結論を出した論文が見つからないものの、前者は血中に移行したのちに繊維化を阻害して血液の凝集を妨害し、後者は(文献5)(文献6)(文献8)(文献9)によると炎症部に移行してプロスタグランジンの一部(PGE1, PGE2)に作用することで炎症を抑制するようです。
血液中のブロメラインの効果について (文献8)の図を筆者が編集して引用
血小板間の繊維質であるフィブリルや、血管への付着に対する
インヒビター(阻害剤)として作用すると推定されている
なお(文献8)はTumor Cell(腫瘍細胞)にも効くかも、
というちょっとアレな内容になってるのでここんとこは注意が必要でする
サイトカイン、キニンなど人体のタンパク質への作用イメージ (文献9)の図を筆者が編集して引用
なお(文献9)はブロメラインがCOVIDの症状緩和に効くかも、という内容ですが今回は「審議中」とします
基本的に後者の方が重要視されていますが前者の方も結構重要だったりします。つまり上に記した通り、痔というのはHard便などとの接触による出血と炎症に端を発することがほとんど。それが繰り返し起こることにより、腫れのような腫瘍のような状態(静脈瘤のようなイメージ)を引き起こすことが痔核の発生につながるわけで、膝小僧とか何度もすりむいているとその部分がうっ血して軟腫瘍のようになってくるアレです。これらは外用薬ではなかなか治せないのはイメージ出来ると思いますが、それを外用薬＋α、として作用を補うために経口薬としてのブロメラインが効果を発揮。上記に示したタンパク質分解酵素としての血流凝固抑制とが痔核への悪化を抑制するメカニズムと考えられます。ここに炎症を抑制する作用も含めてダブルで効くのでしょう。
しかしこれでは血小板による止血ハード便などによる出血は悪化してしまうのではないのか。そこでもう一つの成分であるトコフェロール酢酸エステルの出番です。
トコフェロール酢酸エステル・・・ではなくビタミンE)トコフェロール
赤丸部が酸化されやすいため保護基を付けた状態で使用することが多い
これは実は酸化されやすいフェノール部を酢酸エステルで保護したビタミンEのことで、体内で加水分解されてもとのビタミンEに代わることにより、創傷修復作用と抗酸化作用という効果を発揮します。つまブロメラインによって緩和された血小板の作用を補完し、出血などを抑制することにつながると思われます。もともとは豆とかナッツとかに含まれる、食物から豊富に摂取できる栄養素ですね。
ではその作用詳細はどういったものなのか。意外とここらへんについて調べてる適切な文献が無く苦戦しているのですが(効果そのものを否定している論文もあったりして、ちょっと議論を呼びそうな材料でもあります)、その中で比較的新しい知見として(文献10)を採り上げますと、in vitroではありますが細胞内に蓄積された状態であると、与えられたダメージを軽減できるという効果が示されたりしております。つまり切創などで異常な状態になった細胞群がダメになるのを防ぎ、回復を早める、というイメージにはつながるのかと。ただ出血や傷を修復する、という直接的な証拠ではないため科学的には少し判断を付けにくいかもしれません。
(文献10)から引用
緑色に発光しているのが細胞がダメージを受けている部分だが、
トコロフェロールを加えた細胞(下段)では発光が大きく抑えられているのがわかる
このほか鳥取大学松浦研究室からの報告でもダメージを受けた細胞の回復を促すような効果がある、というものもあり(リンク)うまく使えば十分効果を発揮するのでは、という印象を受けます。
以上を見るとこのヘモナーゼ、西洋医薬というより漢方薬っぽいですね。特にビタミンＥの場合は統計的には有意な結果は出ないけれども合う人は合う、しかし体質にも依るので科学的にはなかなか解明できにくい、とか。ここらへんは相乗効果とか体調とか含めてトータルでその効果を調査していっていただきたいものです。
というか、なんでパイナップルがブロメラインみたいな変な酵素持ってるんでしょう。上記の村地先生は「たまたまパイナップルが集中的に貯蔵しているのがそういうものであると考えることも出来る」と書かれていますが(文献3)、被害者意識の強い筆者としては小さい頃パイナップルの果実が好きで好きでずーっと口の中で噛んでた次の日バッサバサに口の中が荒れてたことがあった経験を踏まえ、もしかしたら自分(パイナップル)を食いに来る動物などに対する攻撃材料(≒毒)としてため込んでいるのではないかとも思ったりします。それを使いこなす人間も人間ですが…
ということで以上紹介した内容を総合すると、血栓や腫瘍化に繋がる人体の作用を抑制し、血流が変な方向に行くのを改善して慢性的に患部が腫れたりすることが出来る作用を持つお薬と言えるでしょう。筆者のようにやや重傷化している人間にはちょっと物足りない効果に留まるかもしれませんが、継続して飲んでいくことが出来ればもしかしたら奏功する可能性もあるでしょうから、お医者様とよく相談のうえご自分にあった処方を決めていってくださいね。
ということでヘモナーゼだけでもかなりの量のバックグラウンドとトピックの量になってしまいましたので今回はこのへんで。次回以降はクマリン、ジオスミン、ヘスペリジン、トリベノシドなどを採り上げていく予定です。
本項のおわりに
前々回記事「痔の薬のはなし」の末尾に書いたお薬の一つを紹介となった本件ですが、こういうことに興味を持つのもそう悪い話ではなく、逆に興味を持ってもらいご自分に合ったものを適宜相談、選択してもらえるようになっていくのは大事な話ではないでしょうか。
そもそもこういう記事を書く以前に肛門付近に疾患を抱えなければいいんではないのか、というご指摘も受けますが、長い人生何が起きるかわからないのです。自らのキャリアの中で海外に行った途端にHard便化して強度の痔になったとか、結婚して食うものが変わった途端にHard便になったとか、若いころは辛い物が平気だったのに加齢と共に刺激物で軟弱化した肛門がやられるようになったとか、CoC○壱番屋にはまって毎晩カレーばっか食ってたらロング便秘ののちにスーパーHard便に肛門をやられたとかは誰にもどこでも起こり得ることなのです。健康を維持するのにもカネと努力が必要というのはなかなか厳しい時代にはつらい話ですが。
ただ疾患自体を茶化すつもりはなく、どの場合もユーモアを加えて前向きに自らの疾患に向き合っていただきたい意味も込めて今回の締めくくりとします(なお前々回から今回以降で紹介するお薬のほとんどはいわゆる「保存療法」に該当するもので、根治につながるとは断言できないものでありますのでご注意ください(文献11))。ちなみに先日の＊回目のワクチン接種以降、副反応が発生すると同時に何故か痔疾患部に継続して違和感が発生しているのに加えて熱を持つという謎症状が発生しているのですが私だけですよね？
それでは今回はこんなところで。引き続きよろしくお願いいたします。
参考文献
1. “Review Bromelain: biochemistry, pharmacology and medical use”, CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 58 (2001) 1234–1245, リンク
2. “BROMELAIN SEPARATION AND PURIFICATION PROCESSES FROM PINEAPPLE EXTRACT”, Brazilian Journal of Chemical Engineering Vol. 36, No. 02, pp. 1029 – 1039, April – June, 2019, リンク
3. “ブロメラインとはどんな酵素か”, 村地孝, ファルマシア, 1968 年 4 巻 3 号 p. 210-213 , リンク
4. “Vicente Marcano (1848-1891), Polymath Chemist, Discoverer of the Bromelain Enzyme, and Father of Experimental Science in Venezuela”, July 2021, Conference: 26th International Congress of the History of Science and Technology (ICHST), リンク
5. “Bromelain”, Rida Rehman, Universität Ulm. Slideshare
6. “Bromelain: A Literature Review and Discussion of its Therapeutic Applications Gregory”, S. Kelly, N.D, 1996 Thorne Research, Inc, リンク
7. “Effect of bromelain on clinical laboratory tests after oral administration “, Jap. Heart. Journal, 1971, Vol.12, P517, リンク
8. “Bromelain: biochemistry, pharmacology and medical use”, CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 58 (2001) 1234–1245, リンク
9. “The combination of bromelain and curcumin as an immune-boosting nutraceutical in the prevention of severe COVID-19”, Metabolism Open 8 (2020) 100066, リンク
10. “Promotion of plasma membrane repair by vitamin E”, Nature Communications volume 2, Article number: 597 (2011), リンク
11. “肛門疾患（痔核・痔瘻・裂肛）診療ガイドライン 2014年版”, 南江堂, リンク
