海外編単独10話！
「マニア層に媚びて少し内容盛ってますよね。あとリンク付けすぎ」というジャ○プのアンケートのようなぐうの音も出ない指摘を後輩から受けましたが，本シリーズは筆者の経験を基にしたほぼノンフィクションなリアルタイムエッセイです。引き続き，当初からのコンセプトである一実験者の経験を自由気ままに共有することで誰かの研究生活の参考(1%程度)になれば幸いです。ご指摘どおり，今回はマニア向けにと，いつもより内容を詰め込み，文章を無駄に倍以上校正したため，かなりマニアックな内容かつ長文になりました。ご了承ください。
ポンコツシリーズ
海外編：1話・2話・3話・4話・5話・6話・7話・8話・9話
第10話：ポンコツ博士，中和する
ポンコツチーム，合成を終える
D1の学生が抜けた2週間後，筆者らは目的とする化合物の合成を終えた。そう，終えたのである。決してD1の子のスピードが遅かった訳ではなく，合成終盤かつ引き継いだメンバーが歴戦の精鋭すぎた。
D2の頃，原料合成で500gのmCPBAを1 batchで用いて世界から一つのラボを消失させかけたポスドク(注)，「海や空が綺麗だから」と海辺の散歩やテニスで日中ほぼ居ないが職人的なガラス加工とPTLC精製技術を持つ超ポジティブなD5，真面目なハードワーカーだがガタイに見合わない天然感で高額機器を破壊しつつ最先端化合物をもぎ取ってくるD5で構成されたチームは全員全合成のフィニッシャー経験があった。
したがって，全員が最先端を進めるための要点をなんだかんだ知っており，フィニッシュに必要なものを判断して勝手に動くチームだった。一応ながら博士クラスが3人揃えば，そこそこの化合物なら今の時代サクサク合成してくることを知った。もし1人で量上げと最適化をしながら合成ルートを通すとなると，鬼神の如く実験してもここから2ヶ月はかかりそうな化合物だったので人海戦術って凄いな…と実感した。
ポンコツ研究者，加水分解音痴を告白する
突然だが，筆者が”世界で嫌いな反応は何ですか？”と聞かれたら必ずこう答える。「目的物が全くできず再現できない反応とエステルやアミドの加水分解反応です」と。前者は全員当たり前だろうが後者は違う。反応自体は大体上手くいくものの後処理の時に，仏か長州小力かと言われるほど温厚で知られる筆者を高頻度でイラッとさせてくるからだ。
例えば，カルボン酸を得る目的でエステル化合物をLiOHやNaOHの水溶液を使って加水分解したとしよう(Scheme 1)。中和後の分液操作において，得られたカルボン酸による界面活性効果でめちゃくちゃエマルションしたり，Clog P的に問題なさそうなのに水相から化合物が少しずつしか戻ってきてくれなかったりする。そのため，筆者は分液操作を嫌ってAmberliiteなどのイオン交換樹脂で処理して精製するパターンを第一選択に用いる。
Scheme 1 典型的なエステル加水分解反応と後処理
しかし，化合物が強酸性に弱い場合，気を使ってド酸性にならないように処理したにもかかわらず「あー…濃縮しちゃったね…残念，実は強酸性でした！」と言わんばかりに化合物が木っ端微塵になっていた経験や，アンバーライト由来の赤い出汁が精製時に少々ついてきてTLCで１スポットだが明らかにピンク色なので再度精製し直す等の経験があった。
ポンコツ実験者，加水分解あるあるを語る
その他，双性イオン化合物において中和時に気持ちよくpHジャンプして目的pHを行ったり来たりした結果，水の量が増えすぎたことで結局抽出に苦戦し，5L分液ロートを1時間以上振り続けて肘の痛みとともに「グキィ」というよく分からない奇声をあげたこともある。
目的物がアミンの場合はアセチル基をじっくりコトコト6時間かけて加水分解したのにラボに丁度Et2Oが無く，周りのラボも深夜で全部閉まっていたので渋々酢酸エチルで抽出して濃縮すると「アセチル基をかけ直しといたのでまた頑張ろう！」ということもある。
トドメは全合成研究の最終工程でメチルエステルの加水分解がピクリも動かず，加水分解反応によって”最後のメチルエステルすら脱保護できない，自分は全く持っていない人間なのか…”ということを気付かされた(一応別の方法で脱保護でき，学会要旨登録〆の当日朝5時頃に全合成を確認できたが…)。
このように，高校の教科書レベルの基本的で簡単な反応と見せかけて厄介だったというエピソードは枚挙に暇がない。
ポンコツ博士，反応と歩み寄る
嫌いといえども基本の反応を苦手なままで良い訳がなく，筆者も長い年月をかけて加水分解と譲歩できる術を学んできた。具体的には，筆者はCa(OH)2またはBa(OH)2 (水に対する溶解度の関係でCaよりBa優先)を第二選択として用いることが多くなった(Scheme 2)。
Scheme 2 Ca(OH)2水溶液を用いた反応とCO2による後処理 (アミノ酸の場合，eeを要確認)
D2の頃，既知の酸性糖を50-100gぐらい作る緊急ミッションが発生した際にCa(OH)2を用いた反応処理条件を見つけた。酸性糖の最終段階におけるアセチル基の脱保護においてLiOHaqやNaOHaqを用いると中和時のpHジャンプや脱塩操作に苦労するが，saturated Ca(OH)2 aqを使用した場合，CO2ガスをbubblingしてやればpHを一定でビタ止めしつつ，沈殿するCaCO3を濾過するだけでほぼ脱塩できることを知った。その後はエバポ濃縮や凍結乾燥等で除媒し，得られた残渣を再結晶やゲルろ過すれば純度の高い酸性糖のCa塩を得ることができる。本手法を知ってから多くの実験系で中和後の処理ロスが減り，反応と少し仲良くなれた。
ポンコツ処理班，CO2でバブバブする
現在の合成研究にもLiOHを用いて高極性化合物を得る工程がポツポツ存在していたので，Ca(OH)2に変更しようと目論んでいた所，D5が「Ca(OH)2は水への溶解度が悪いから溶けやすいBa(OH)2で試すよ」とコメントしたため絶賛した。双性イオン化合物だったので抽出に四苦八苦して考えたのだろうか。
また，CO2ボンベが隣の研究室にあり，容易にガスを風船に入れて入手できることが分かった。しかし，面倒臭がりな筆者は隣のラボに毎回取りに行く行為が面倒だったので，いつもの方法でCO2を発生させることにした。
ポンコツ必殺テクニック②：バブバブくん。である。
用意するものは①ドライアイス ②吸引口付き三角フラスコや２口ナス ③セプタムまたはゴム栓 ④プラシリンジ＋針かディスポピペット ⑤シリコンチューブである。せっかくなので劇的なBefore/Afterをお見せする(FIg. 1)。なんということでしょう。昇華したCO2を反応系中にバブバブしたことで沈殿物が生じているではないか。
Fig. 1) 劇的！中和アフター
その後，BaCO3混じりのsuspensionをPESフィルターを用いて吸引ろ過し，濾液を濃縮・凍結乾燥すればカルボン酸のBa塩をあっさり回収できた。処理時間はスケールに依存するが大体1-30分以内で終わり，強塩基や強酸水溶液を利用しないことからお片付けも楽チンである。やっていることは高校レベルの定性反応なので，もしかして当たり前…？
筆者はこの手法を大スケール合成の際に重宝している。例えば，上述の酸性糖の調製では18Lのポリタンクに原料と10Lの飽和Ca(OH)2水溶液をぶち込んで数時間反応させた後，バブバブしてろ過した後に凍結乾燥→ゲルろ過→凍結乾燥という一連の流れで70-80%の目的物を得たと記憶している。ただ，ろ過の際にろ紙を使うと目詰まり＋破けてコンタミしたので，フィルターにはPESフィルターを使用し，目詰まりする前にこまめに交換することを強くオススメする。懸濁液の吸い上げに灯油ポンプを使うのが良い。また，1L以上の濃いNaOHaqを使った場合，塩酸の入れすぎを避けたいときに重曹レベルのpHまでバブバブした後，濃い塩酸をゆっくり滴下することで，泡を確認しながら入れ過ぎかどうかを確認できるため結構好きである(先に系中から少量とってTLCが変化しないことを確認することと，吹きこぼさないようにするのが重要)。
装置自体はGrignard反応等でカルボン酸を作りたいときや，HCl等をガスとして軽く吹き込みたい場合にも応用できる。大切な点は必ず安全弁となるセプタムやゴム栓を利用することである(ガラス栓は割れるのでダメ)。もし1口ナスでやりたい時はFig. 2のような減圧濾過用のジョイントや3方コック等を利用しよう。セプタムをダイレクトに付けるのも悪くないが，気体発生時の加圧を舐めているとセプタムと針の部分が飛んでくるため筆者は好きではない。
Fig. 2) 1口ナス使用時のバブバブくん 加圧によって上のセプタムが今にも出ちゃいそうである
ポンコツ博士，インシデントを報告する
個性的な後輩らとの研究生活で印象的だった出来事を綴ることで密閉加圧系の危険性を喚起したい。
筆者がD2になってとうとうメインテーマに着手し始めた5月頃，卒論前の度重なるプレッシャーによってB6達の気が触れ始めた(筆者の大学では当時卒論が8月)。液クロを打っていたはずなのに気がつけばテーブルの上で浜辺の大王イカのように打ち上がっていたもの，NMR測定中に疲労困憊で眠りに落ち，唇を真紫にして凍死寸前の姿で発見されたもの，筆者も扱ったことない凄まじい量のt-BuLiを使い終えて喫煙所でタバコをふかして昇天しかけているものなどでラボ内はまさに阿鼻叫喚を極めた。
非喫煙者の筆者は喫煙中の後輩が別の世界に旅立たないように雑談していた所，彼はタバコがキマりすぎたのか，どこからともなくドライアイスを持ってきて何故かペットボトル(確か綾鷹)に入れて蓋を閉めた。喫煙所には筆者ら以外にも何人かおり，本人も含めて明らかにヤバい状況であることを理解していたが，全員睡眠不足と極限のストレスで大幅に思考力が低下していた。そして数分後，ペットボトルは昇華した気体の圧力によって彼の右手で爆発した。幸い，木っ端微塵になるよりも先にPETの底が温度に耐えられず綺麗に底が抜けて上の部分は飛んでいったため，彼は奇跡的に傷１つ負わなかった。後日，10 m上ぐらいのベランダで残骸を発見し，本来なら彼は救急車送りだったことに震えた。
安易な加圧密閉系は本当に危険なので作成していけない。ちなみに現場にいた者らはとち狂ったのか，テンションが上がって深夜の浜辺にペットボトルロケットをしに行った。どんなにハードワーク中でもこんな風にならない様にちゃんと寝た方がいい。
ポンコツ博士，データ取りをはじめる
ふと昔の思い出がよぎった筆者はD5生が通してくれたルートで量上げを開始した。反応自体は再現性が良くて問題なかったが，精製方法の再現性がPTLC以外微妙だった。特にD5くんが急ぐあまりこれまでの処理法等を変更したり，逆相の分取用カラムをしれっと破壊していたりしたため，筆者の合成時にトラブルが発生した。
活性評価を行う化合物の精製法は極めて大切で，製薬系の場合，工程で0.1％以上の不純物があれば同定して毒性評価しなければならない。筆者は流石にそこまではできないが，そのイメージを持って安定して純度の良い化合物が得られるように精製法を改善して先へ進むことにした。
D5のDefenceが2週間前に近づいてきたのでボッスが彼らのデータを最終チェックし始めた頃，全く思いがけない重大なトラブルに遭遇した。「えぇ！？旋光度データをとっていない！？」
〜〜続く〜〜
注釈・余談
某ポスドクは始末書や救急車送りのアクシデントを起こしていないが，数々のインシデントやヒヤリハット案件を起こしてきた。地獄をくぐり抜けて面構えが違う読者らも常在戦場の思いを忘れないでほしい。大スケール合成ではアルコールのアセチル化(無水酢酸/ピリジン)処理すらかなりの危険作業になりうる。
本文中のmCPBAの場合，クエンチ中に尋常ではない反応熱が発生し(1.1当量の500gなので約40gは未反応だし，そりゃそうだ)，CH2Cl2が気化して暴走しかけた。筆者は念のため用意しておいた高沸点の冷やしハロゲン溶媒を即添加し，反応系に氷の直接投入や速攻で温まる水浴を入れ替え続けてどうにか事なきを得た。また，KIデンプン紙で過酸のつぶし忘れをこまめにチェックした。
しかし，気をつけていたにも関わらず今度はカラム精製途中で猛烈に発熱し，ヘキサン/酢エチ溶媒の沸騰とシリカゲルの一部が一瞬で乾いて吹き飛びかけた。筆者は右手のエアーポンプで浮いてくるシリカを抑えつけ，左手のドライアイスで発熱した患部を冷やしながら精製した＊。
こちらの研究のように不安定なものを精製するためというオシャで高尚な発想ではなく，メド○ーアがフェニックス○イングされたばりにラボと化合物を消し飛ばしそうになったので命がけで相殺しただけである。普段，筆者はMMPPを使う所で「1-2kgも買うと高くて研究費圧迫するから安くて既に沢山あるmCPBAでいいか…」という安易な理由でこの実験を行ったわけだが，あまりにも危険すぎた。リンク先の内容を読んで一瞬だけ親近感が湧いたが，やったことはほぼ同じなのに理由の意図と意識が決定的に違い，こっちの発想は浅はかでポンコツな行為なんだろうと凹んだ。しかし，先行してオシャな記事が出た分，ポンコツエピソードとしてかなり映えそうなのでエッセイに組み込んだ。筆者のエッセイはスポットライトリサーチを読んでモチベを上げる研究オシャな読者を増やすのではなく，しょうもない内容でクスッと笑うゲラな読者を増やすことがコンセプトだ。
ただ，スマートな皆さんは”ヒヤリハットすら起こさない”という前提で安全な実験系を組み立て，代替できるのであれば高くても安全な試薬を使おう。僅か数万円をケチったせいでラボや高額機器をぶっ飛ばしたダメージの方が遥かにデカい。何事もどんなに最悪な状態を想定してもそれ以上のことが起きるので，想定できる分だけでも常に備える意識は必然だ。
＊怪我の功名というわけではないが，この経験を基に安全に精製する手段の1つとして吸引ろ過マトを着想した。50gを超える混合物ではろ過マトでサクッとゴミを除いてから，被ったら次は普通にカラム精製するというスタイルだ。
関連リンク・さらなる余談
いらすとや ：アイキャッチ画像の素材引用元。
原薬不純物のガイドライン：プロセスケミストに必須の知識だと思われる。企業戦士経験がない筆者は全く詳しくないので誰か補足していただければ幸いだ。
分液時のエマルション対策：ケムステ過去記事から。様々な流派が存在する中で筆者は分液華金と称して寝に帰る(or飲みに行く)派であった。この流派は大体呼び戻されて説教を喰らうのがお約束のため，泣き叫びながらラボを脱出することが必殺の奥義である(しかし，奥義も無効化されてボコボコにされることが多い)。
有機合成テクニック集：ケムステにあるテクニック一覧
t-BuLi：筆者はシリンジ使用時で弱いメラを何回か繰り出したが，大スケールではt-BuLi 1本(100or500mLなど)に対して1batchを組み，Cannulaで丸ごと移すようにしていたので苦い記憶はない。一方，某後輩は筆者のいない時にドラフト内で結構なお漏らしベキラマをしたらしい。引火物をドラフト内から全部除いて安全を確認してから使用し，本人硬直中の数秒間で自然鎮火したので問題なかったらしいが，危ない。
PTLCのやり方：筆者はよく手が震えるため(アル中ではない)，お漏らし防止にパスピの先に綿を詰めて塗る筆派＋スパチュラ掻き取り派だった。筆者は掻き取り作業が苦手で，ラボ自体もPTLC教ではなかったので1mgのスケール時でもカラム神に祈りを捧げるパスピ教フラッシュシリカ派だった。一方，アメリカではラボにミクロチューブがなかったのでPTLC教一枚刃掻き取り派に入信した。一枚刃を用いるとスパチュラに比べてロスがかなり少なく，最近PTLCの良さに気づいて少々浮気気味である。入信当初はきれいなグラスフィルターがラボに無くてシリカが度々貫通するので嫌いだったが，空の中圧カラム菅やBiotage菅等を用いると圧をかけても漏れないことを教えて貰ってから苦手意識を克服した。
○イの大冒険：筆者はサン○ウィッチマンのコントを見習って知っている人は知っている向けに例えや言葉を色々な所から引用しており，本漫画は漫画部門で引用最多を誇る。現在放映中のアニメも100話で終了が発表され，残り10話程度の終盤であり(アラサー，アラフォーが憧れたあの構えが遂にテレビで見られるぞ！)，最近異常に涙もろいのであの話は泣くかも知れない。刮目しなければ…。
