[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

(−)-Salinosporamide Aの全合成

[スポンサーリンク]

()-salinosporamide Aの立体選択的全合成が達成された。アザペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いたピロリジン骨格の構築法と合成終盤でのC–H挿入反応が本合成の鍵反応である。

Salinosporamide Aとは

(−)-Salinosporamide A (1:Marizomib)は2003年にFenicalらによって海洋微生物であるSalinosporaから単離された、強力な20Sプロテアソーム阻害活性をもつ天然物である[1]。構造の類似したomuralide (2)も知られるが、1のプロテアソーム阻害活性は2より強く、1は多発性骨髄腫の治療薬候補として臨床試験中である(図1A)[2]

1は高度に官能基化されたピロリジノン骨格(γ-ラクタム環)やβ-ラクトン環、及びシクロへキセニル環といった特徴的な構造をもち、さらには連続する5つの不斉中心を有するなど、合成化学的にも興味深い化合物である。そのため、多くの合成化学者によって数多くの合成経路が開発されてきた[2a]
初の1全合成は、Coreyらによって2004年の単離からわずか1年で達成された(図1B)[3]。この全合成は、その立体選択性や総収率の高さから今もなお注目されている。特に8から立体選択的に9を導く付加反応は以降報告された1合成においても多く用いられている。一方で、ピロリジン骨格の構築段階(4から6)が7日間を要するという課題があった。
今回、ミシガン州立大学のBorhan教授らは、アザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応(1211)によりピロリジン骨格を構築することで、立体選択的な(−)-salinosporamide A (1)の全合成に成功したので紹介する(図1C)。合成終盤(10)におけるC–H挿入反応も本合成成功の鍵である。

図1. (A)20Sプロテアソーム阻害剤 (B)Coreyらの合成法 (C)(−)-Salinosporamide Aの逆合成

“Total Synthesis of ()-Salinosporamide A via a Late Stage C–H Insertion”
Gholami, H.; Kulshrestha, A.; Favor, O. K.; Staples, R. J.; Borhan, B. Angew. Chem., Int. Ed. 2019,58, Early View.
DOI:10.1002/anie.201900340

論文著者の紹介

研究者:Babak Borhan
研究者の経歴:
1988   B.Sc., University of California, Davis
1995   Ph.D., University of California, Davis
1995–1998   Postdoc, Columbia University
1998– Professor, Michigan State University
研究内容:有機分光法、有機合成化学、生物有機化学

論文の概要

(−)-Salinosporamide A (1)は連続する5つの不斉中心を有するため、反応の立体制御が課題である。

入手容易な13を出発物質とし、14に誘導した後、有機触媒存在下アジリジン形成を行い、高いエナンチオ選択性で非対称アジリジン15を合成した。次に、15のアルデヒドに対しエチニルマグネシウムブロミドをジアステレオ選択的に付加させた後、12のアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応によって立体構造を保ちながらピロリジン骨格11を構築した[4]

その後、18のC3位のアリル化に関しては、C5位置換基の嵩高さを利用した立体制御を行い、20を主生成物として得た。18のアルコール保護基をTBS基からBn基に変えると、ジアステレオ選択性が低下する。また詳しくは論文を参照されたいが、C5位へのC–H挿入は、アニオンやカチオン、ラジカルを経る反応では実現できず、今回用いたビニルカルベン経由でのみ目的の23を与えた。

最後に、Coreyらの手法と同様に、シクロヘキセニルジンククロリドのジアステレオ選択的付加反応によりシクロへキセニル環を導入することで、1の合成を達成した。

図2. (−)-Salinosporamide Aの立体選択的合成

以上、今回筆者らはアザ-ペイン転位/ヒドロアミノ化反応を用いてピロリジン骨格を構築し、合成終盤で適切なC–H挿入反応を選択することで、(−)-salinosporamide A (1)の立体選択的全合成に成功した。今後、類似骨格をもつ天然物や誘導体合成への応用が期待できる。

参考文献

  1. Feling, R. H.; Buchanan, G. O.; Mincer, T. J.; Kauffman, C. A.; Jensen, P. R.; Fenical, W. Angew. Chem., Int. Ed.2003, 42, 355. DOI:10.1002/anie.200390115
  2. a) Gulder, T. A. M.; Moore, B. S. Angew. Chem., Int. Ed.2010, 49, 9346. DOI: 10.1002/anie.201000728b) Groll, M.; Huber, R.; Potts, B. C. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5136. DOI:10.1021/ja058320bc) Caubert, V.; Masse, J.; Retailleau, J.; Langlois, N.  Tetrahedron Lett. 2007, 48, 381. DOI: 10.1021/ol8016066
  3. Reddy, L. R.; Saravanan, P.; Corey, E. J. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 6230. DOI:10.1021/ja048613p
  4. Schomaker, J. M.; Geiser, A. R.; Huang, R.; Borhan, B. J. Am. Chem. Soc.2007, 129, 3794. DOI:10.1021/ja068077w
Avatar photo

山口 研究室

投稿者の記事一覧

早稲田大学山口研究室の抄録会からピックアップした研究紹介記事。

関連記事

  1. エナンチオ選択的α-アルキル-γ-ラクタム合成
  2. Chemistry on Thanksgiving Day
  3. スポンジシリーズがアップデートされました。
  4. 結晶構造に基づいた酵素機能の解明ーロバスタチン生合成に関わる還元…
  5. 塩野義製薬:COVID-19治療薬”Ensitrelvir”の超…
  6. (+)-フロンドシンBの超短工程合成
  7. SNSコンテスト企画『集まれ、みんなのラボのDIY!』~結果発表…
  8. 多孔質ガス貯蔵のジレンマを打ち破った MOF –質量でもよし、体…

注目情報

ピックアップ記事

  1. 人が集まるポスター発表を考える
  2. 国際化学オリンピックのお手伝いをしよう!
  3. 黎书华 Shuhua Li
  4. コンベス キノリン合成 Combes Quinoline Synthesis
  5. 近傍PCET戦略でアルコキシラジカルを生成する
  6. ポヴァロフ反応 Povarov Reaction
  7. L・スターンバック氏死去 精神安定剤開発者
  8. CSJジャーナルフォーラム「ジャーナルの将来像を考える」
  9. 就職か進学かの分かれ道
  10. ルイス酸添加で可視光レドックス触媒の機構をスイッチする

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2019年5月
 12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031  

注目情報

最新記事

第23回次世代を担う有機化学シンポジウム

「若手研究者が口頭発表する機会や自由闊達にディスカッションする場を増やし、若手の研究活動をエンカレッ…

ペロブスカイト太陽電池開発におけるマテリアルズ・インフォマティクスの活用

持続可能な社会の実現に向けて、太陽電池は太陽光発電における中心的な要素として注目…

有機合成化学協会誌2025年3月号:チェーンウォーキング・カルコゲン結合・有機電解反応・ロタキサン・配位重合

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2025年3月号がオンラインで公開されています!…

CIPイノベーション共創プログラム「未来の医療を支えるバイオベンチャーの新たな戦略」

日本化学会第105春季年会(2025)で開催されるシンポジウムの一つに、CIPセッション「未来の医療…

OIST Science Challenge 2025 に参加しました

2025年3月15日から22日にかけて沖縄科学技術大学院大学 (OIST) にて開催された Scie…

ペーパークラフトで MOFをつくる

第650回のスポットライトリサーチには、化学コミュニケーション賞2024を受賞された、岡山理科大学 …

月岡温泉で硫黄泉の pH の影響について考えてみた 【化学者が行く温泉巡りの旅】

臭い温泉に入りたい! というわけで、硫黄系温泉を巡る旅の後編です。前回の記事では群馬県草津温泉をご紹…

二酸化マンガンの極小ナノサイズ化で次世代電池や触媒の性能を底上げ!

第649回のスポットライトリサーチは、東北大学大学院環境科学研究科(本間研究室)博士課程後期2年の飯…

日本薬学会第145年会 に参加しよう!

3月27日~29日、福岡国際会議場にて 「日本薬学会第145年会」 が開催されま…

TLC分析がもっと楽に、正確に! ~TLC分析がアナログからデジタルに

薄層クロマトグラフィーは分離手法の一つとして、お金をかけず、安価な方法として現在…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー