「次世代医療を目指した細胞間コミュニケーションのエンジニアリング」ETH Zurich、Martin Fussenegger研より

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化学者のつぶやき

「次世代医療を目指した細胞間コミュニケーションのエンジニアリング」ETH Zurich、Martin Fussenegger研より

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海外留学記第22回目はETH ZurichのDepartment of Biosystems Science and Engineeing (D-BSSE)に留学されていた小嶋良輔さんにお願いしました。

小嶋さんはスイスから帰国後、新天地、東京大学医学研究科　浦野研究室(生体情報学研究室)の助教に就任し (「微粒子」領域さきがけ研究者兼任）、次世代医療を革新するものづくりに取り組んでいると聞いています。今回はそんな新進気鋭の研究者として歩みはじめた小嶋さんに、留学に至った経緯や留学中に得た知見、今後その経験をどう生かしていきたいかなど、存分に語っていただきたいと思いますので最後までよろしくお願いします。

Q1. 留学先でどのような研究をしていましたか？また、現在どんな研究をしていますか？

私が所属していたMartin Fussenegger研究室は、哺乳類細胞をデザインしたタンパク質やgene switchを発現するベクターの導入によって改造し、次世代医療に役立つ“Designer Cells“を作る合成生物学研究に取り組んでいました。疾患マーカーを感知して、それに応じて治療用のタンパク質を分泌する機能を細胞に装備させ、この細胞を体内に埋め込むことで、「勝手に病気を診断して、勝手に治してくれる」システムを作ることを大きな目標の一つにしています。

私自身は、これまであまり制御原理がなかった「細胞間コミュニケーション」に注目し、これを次世代医療に応用可能な形でengineeringすることを目指して研究を行ってきました。例えば、特定の細胞接触を認識して自身の遺伝子発現を調節し、相手を殺すためのシグナリングデバイスの開発^{[1, 2-4]} (文献1はこちら), 特定の細胞を認識して、その細胞に生きたまま入り込み、自身の細胞質をそのまま相手に流し込むトロイの木馬のような細胞の開発^[5](文献はこちら), 精緻にデザインしたエクソソームを効率的に分泌する細胞の開発と、疾患治療への応用^[6](文献はこちら)などに取り組んできました。

留学先で取り組んでいた研究の概念図

また、少し趣旨は変わりますが、最近公開になった、バーゼル大学のWard研究室に所属されている岡本さんとの共同研究で、哺乳類細胞内に構築したgene switchを人工触媒で制御する研究も行いました^[7](文献はこちら)。（詳細は岡本さんの記事が近々ケムステの同じカテゴリーの記事として出ますのでしばしお待ちください。）最近ちょうど論文達が出たところなので、興味のある方はぜひお読みいただけると幸いです。

３年のスイス留学生活の後、学生の頃からお世話になっていた浦野泰照先生にお声をおかけ頂き、東京大学大学院医学系研究科の助教に着任いたしました。合成生物学、ケミカルバイオロジ―、バイオイメージング、次世代シークエンシングなどの知識・技術を複合的に駆使して、新しいドラッグデリバリーシステムなど、次世代医療に役立つものづくりに挑戦しています。化学・生物の両方についてある程度知識を深めてきたので、是非その融合領域で新しいフロンティアを開拓したいと思っています。

Q2. なぜ日本ではなく、海外で研究を行う選択をしたのですか？

もともと海外に住んでみたかった、というのはあるのですが、一番は研究分野を選定したら、必然的にそうなった、という形ですね。上記の研究紹介を読まれた方は、この人がChem-Stationの記事に？（化学はあまり関係ないのでは？）と思われたかもしれません。実は私は博士号を取るまでは、特定の生体活性分子を可視化したり、生体機能を意のままにコントロールしたりすることを可能とする機能性小分子の開発研究に取り組んでおり、「化学」の世界にどっぷりとつかって研究を行っていました。機能性小分子に秘められたパワーに魅せられている研究者の一人です (もちろんChem-stationのファンであります)。

ただ一方で、博士課程での研究を進めている間に、小分子だけをいじっているとできないこともたくさんかもしれない、とも感じ始めました。私の将来の目標の一つは、「Scientificにおもしろい基礎的な研究から始めて、そこから次世代の医療を革新するようなものづくりを達成すること」で、このためには複雑な生命現象をコントロール可能なシステムを構築することが重要であると考えているのですが、今後の研究の方向性を考える上でこの目標を見据えたときに、小分子をいじれるだけでは、太刀打ちできない場面が出てくるのではと考えたのです。

もともと私は化学屋で、ものづくりのmindは一貫して持ちたいと思っていたので、ではなにをいじろうか、といろいろと考えた結果、生体内で複雑なタスクを正確にこなすことができる、細胞自体を機能化するような研究に取り組んでみるのがおもしろいのでは、と考えるに至りました。機能性小分子を作る際には、小さな分子骨格を基本パーツにして、どうやって機能をデザインするかあれこれ考えるのですが、DNA, RNA, タンパク質といった、より高次の機能を持つbiologicalなパーツを基本構成要素として、これをうまくデザインして組み合わせて機能を発揮するアプローチをとったら面白いのでは、という考え方です（構成要素が違うだけで、一般的な「化学」と考え方は非常に近いと思います）。

この軸を持ったうえで、世界でどんな研究が行われているのだろう、と論文をあさったところ、「細胞を改造して機能化する合成生物学研究」に出会いました (博士在学中に、Johns Hopkins大学で”Synthetic Cell Biology”を表して細胞走化性の再構築などの分野で先鋭的な研究を行っている井上尊生先生の研究室（Websiteはこちら）に短期で留学させて頂く機会を頂き、これが非常によい導入にもなりました)。これだ！と思い、特に自分として興味がある、哺乳類細胞を材料にして研究を行っているラボを探したところ、論文で探せる範囲では、アメリカとヨーロッパに両手で数えられるくらいでそこまで多くはなかったんですね。そこからは興味を惹かれた先生方に直接コンタクトを取って、選考を進めた結果、たまたま行き先がスイスになった、という形です。ただ、アメリカは上記の短期留学(ボルティモア)と、博士取得後、大学のGlobal Leadership Program で行かせて頂いたインターンシップ（シアトル）で経験していて、できればヨーロッパに行ってみたいと漠然と思ってはいたので、願ったりでしたね。

Q3. 研究留学経験を通じて、良かったこと・悪かったことをそれぞれ教えてください。滞在先の研究環境・制度で、日本と最も大きく異なるところを教えてください。

良かった点ですが、“外国”（国・人）に関して特別な感覚があまりなくなったことでしょうか。やはり長期で住んでみる前には少し構えたところがあったと思うのですが、現地の人とああでもない、こうでもない、と話しながら一緒に仕事をするうちに、どこの国の人もバックグラウンドの違いはあれど、通じ合って楽しく一緒に研究ができるものだ（もちろん個人としてはいろいろな人がいますが）、というのを体で感じた気がします。これは世界中の研究者と付き合わなければならない”研究者“という職業を楽しむ上で、大事な財産になるかな、と思っています。語学力が上昇した、というのはもちろんその通りで、即時的に感じられる「良かったこと」ではあるのですが、このメンタリティの方がもっと大事なものかもしれないと最近思います。

あとは、本当にたくさんの素晴らしい友人に恵まれたことですね。研究室・研究所で出会う多様な国籍のメンバーだけでなく、たくさんの素晴らしい日本人の研究者・友人にも出会いました。海外にいると、日本人だ、というだけで親近感がわいてお互いに助け合い、日本に住んでいる時よりも、周りの日本人とすぐに仲良くなれる気がします。個人的にはこの中から結婚に至った妻も見つけたので、それは一番大きいですかね（笑）留学先で出会った友人たちとのつながりは、一生ものになると思います。

多くの方に、我々夫婦のfarewell partyに来ていただきました

あと、休暇を過ごすにあたっては、スイスは最高でした。ヨーロッパの真ん中にあるので、いろいろな国にすぐに旅行に行けます。また、国内でも夏はハイキング、冬はスキーと、アウトドアが好きな人でしたら、行く先には事欠きません！

友人たちとスキーの一コマ

悪かった点は…ほとんど思い当たりませんね…あるとすれば食事が日本の方が100倍おいしい、ということですかね。笑　個人的には卵・乳製品のアレルギーがあって、なんでチーズやチョコが有名なスイスにいったのか、というのは後から考えると突っ込みどころですが、日本の食事のありがたさがよく分かって、それにはいつも感謝するようになりましたね。

日本とスイスの研究環境で、私としてスイスの方が優れているな、と思う点は、1.いろいろな国からの研究者をスムーズに迎え入れるための素地　2. コアファシリティと技官さんの存在 3.学生への金銭的サポート　ですかね。1についてはQ4のところをご参照ください。2.については、顕微鏡やFACSなど、頻用される機器は共通化されていて、それぞれにきちんと技官さんがついているという点が挙げられます。まず、共用機器が充実していれば、独立したてのPIがそれぞれの機器を買う必要がない、というのは大きなメリットです。さらに、それぞれの機械には、専門の技官さんがついていて、各機器のメンテナンスはもちろんのこと、例えばFACSのsortingなどでは、取り出したいpopulationを指定するだけで、sortingの設定まで全部技官さんがやってくれるので、必要な実験を行うにあたっての時間的拘束や心理的なハードルがかなり下がっていましたね。日本でも機器の共有は少しずつ進んできていると思いますがまだ全体的に普及しているとは言い難いと思いますし、専門の技官さんがついているというのはあまり見ません。3つめは、PhDの学生にまとまった給料(スイスだと500万円程度とかなり恵まれています)出る点です。実際学生は研究の推進になくてはならない戦力として実質働いていますし、学振などに通らないと給料がでない日本の現状は、やはり好ましくないと思います…（そのかわり、ボスはものにならないと思った学生をクビにできるというシビアな面はありますが。）

一方、ラボの設備としては、日本のトップラボであれば、そちらの方が充実しているな、と思う点はたくさんありますね。あと、日本で（東京では、かもしれませんが）、試薬が頼んだ翌日に来るというのは、かなり恵まれていると思います。スイスでは注文後1~2週間かかる、といったことも結構あり、この辺りのスピード感は日本に帰ってくるとありがたく感じます。

Q4. 現地の人々や、所属研究室の雰囲気はどうですか？

研究室は30人ほどの大所帯だったのですが、スイス人は3,4人ほどで、世界各国からメンバーが集まってきていて、極めてインターナショナルな環境でした（スイスの多くのラボはそうだと思います）。必然的にラボの公用語は英語になり、どの国から人がきても、スムーズに研究に取り組める素地が整っています。この点は、やはり日本のラボとしても学ぶところが多くあると思いますね。

所属研究室の研究スタンスは、“哺乳類の細胞を改造する”というところさえ共有すれば、基本何をやってもOKという方針だったので、自由にテーマを設定することができ、その点はとても良かったです。ただ裏を返すとラボのメンバーはそれぞれ思い思いに別々のことをやっているので、inputがあまりなく、またボスも“とりあえず何か面白いデータを持ってきてくれ、話はそこからだ”というスタンスだったので、経験のない学生にとってはつらく感じている人もいたと思います。実際私も、特に分野を大きく変えたのもあって、テーマを最初に設定するにあたって、2-3ヶ月はひたすら論文を読んでアイディアを考えるのに時間を費やしまして、これはなかなかしんどい時間でした。ただ、これは研究者として将来独立してやっていくのには必ず必要なプロセスなので、良いトレーニングになったと思います。また、30人もいるラボだと、ディスカッションが好きでいろいろと話にのってくれて、良いアイディアをくれる同僚がいたので、彼らとのディスカッションはとてもありがたいものでしたね。ラボメンバーと家で寿司パーティーをしたり、毎週サッカーをしたり、時にはスキーにいったりして個人的に仲良くなることで、研究におけるディスカッションもより活発になっていったので、公私ともに積極的にいろいろな人と絡むことはいろいろな面でポジティブに働いたと思います。

学生の博士発表後のパーティーの一コマ

生活面では、私が住んでいたバーゼルは、非常に住みやすい町でした。（所属はETH “Zurich”なのですが、私の所属する学部だけなぜかバーゼルにありました）家から自転車で15分でドイツにもフランスにも行けてしまうこれまた大変インターナショナルな立地で、ワインを買いにフランスへ、ビールを買いにドイツへ、と気軽に国境を越えて生活していました（たぶん留学中に200回以上国境を跨いだんじゃないかと思います笑）。物価も、売っているものの種類や質も国によってかなり違うので、それぞれの良いとこ取りができる、楽しい町でしたね。夏になると、ライン川に飛び込んで泳ぐのがバーゼルの風物詩で、これも大変楽しませて頂きました。

Q5. 渡航前に念入りに準備したこと、現地で困ったことを教えてください。

渡航前の準備として一番時間を割いたのは、やはりfellowshipへの応募です。もともと受け入れ先のボスと繋がりがなかったこともあり、受け入れは自分で給料をもってくるなら、という条件付きでしたので、必死でした。海外学振、学振PD、東洋紡リサーチフェローシップなどいろいろ応募したのですが、最終的には幸いにも一番条件がよかったHuman Frontier Science Program (HFSP) のlong term fellowshipを頂くことができたので、これを３年間使わせて頂いて、留学生活を送りました。正直応募したときには、HFSPのfellowshipはpublication的に厳しいだろうと思っていたので、通った時は本当にうれしかったですね。あとで審査員に聞いたところ、「受賞者の半分くらいは有無を言わさぬ業績で通るけれど（もちろん申請書がプロポーザルとして面白いことは前提ですが）、あと半分くらいは申請書の熱意・おもしろさにかなり重点を置き採用しているので、是非周りのみんなに躊躇せずに応募するのをすすめてよ」と言われました。HFSPは複雑な生命現象を解明するための研究を支援することに主眼を置いているので、Chem-Stationの読者の学生さんのなかで、本当に化学onlyにフォーカスした研究をされている方は応募が難しいかもしれませんが、少しでも何か化学を使ってbiologicalな研究にアプローチしようとしている人は、応募資格があると思います (HFSPは分野の変更を強く推奨しているので、化学にバックグラウンドがある人が面白い提案をできれば、有利に働くと思います)。他の多くのfellowshipと違って、３年間支援がありますし、fellowship受賞者だけが応募できるグラントなども整備されているので、申請書が英語というハードルはあるかもしれませんが、ぜひそれを超えて応募してみることをおすすめします。

現地で困ったことというかエネルギーを割いたことは…全然話は変わるのですが、日本食の調達ですかね。僕は納豆がないと生きていけない人間なので、納豆専用の冷凍庫を購入して、チューリッヒやドイツのフライブルクまでよく買い出しに行っていました。３パックで500円近くしたので、日本に帰って来た後、納豆の安さに感動を覚えました。笑

Q6. 海外経験を、将来どのように活かしていきたいですか？

この海外での研究生活を経て、いろいろとチャレンジしてみることで、「頑張っていろいろあがいてみれば、たいてい最後は何とかなる」マインドが培われた気がします。これからも新しいことに挑戦することを恐れずに、いろいろな分野に積極的に足を突っ込んで研究をしてみたいですね。

あとは、普段の生活レベルで言うと、やはりまだ海外経験がない学生さんたちは、外国人の研究者とディスカッションしたり、フランクに付き合うことに慣れていない場面が多いので、失敗を恐れずに積極的にコミュニケーションが取れるように、サポートしてあげていきたいと思っています。

Q7. 最後に、日本の読者の方々にメッセージをお願いします。

今回は、化学の分野から、Chem-Stationでは普段扱わないような分野に一旦大きく分野を変えた人間のインタビューということで、内容的に若干肩透かしを食らった読者の方もいらしたかもしれませんが、留学するにあたって、分野を大きく変えてみることに躊躇している人がいたら、その背中をこの記事で少しでも押すことができていたら幸いです。実際に、私としては分野を変えて全く新しいことに取り組んだことで、小分子からDNA, RNA, タンパク質、細胞までいろいろといじったので、考えられることの幅がかなり広がったのを実感しています。日本にいると、色々なしがらみもあると思うので、住む場所も大きく変えて、心機一転新しいことに取り組んでみる、というのも悪くないのではないでしょうか。また、人生において、世界中どこか好きなところに住んでみることができる機会がある、というのは純粋に楽しいもので、学生&ポスドクの特権のようにも思います。実際、私にとって、これまでの人生で最も刺激的かつ楽しい３年間であったと思います。ぜひ皆さんには勇気を出して大きな世界へと飛び出し、新しい価値観に触れて自分の可能性を高めてほしいと思います。

最後になりましたが、執筆の機会を下さったケムステスタッフのみなさまに御礼申し上げます。

参考文献

Kojima, R.; Scheller, F.; Fussenegger, M. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 42. DOI :10.1038/nchembio.2498.
小嶋良輔・Martin Fusseneggerライフサイエンス新着論文レビュー, DOI : 10.7875/first.author.2017.135.
Kojima, R. Nat. Biomed. Eng. Behind the paper story, Designing bricks for signaling pathways
小嶋良輔, Martin Fussenegger, 実験医学, 2018年4月号, 36, 986-989.
Kojima, R.; Fussenegger, M. Adv. Sci. 2018, DOI : 10.1002/advs.201700971.
Kojima, R.*; Bojar, D*.; Rizzi, G.; Hamri, G.C.; El-Baba, M.D.; Saxena, P.; Ausländer. S.; Tan, K.R.; Fussenegger, M. Nat. Commun. 2018, 9, 1305. DOI :10.1038/s41467-018-03733-8. (*equal contribution)
Okamoto, Y.*; Kojima, R.*; Schwizer, F.*; Bartolami, E.; Heinisch, T.; Matile, S.; Fussenegger, M; Ward, T. R. Nat. Commun. 2018, DOI : 10.1038/s41467-018-04440-0. (*equal contribution)

【研究者のご略歴】

研究者氏名：小嶋良輔
略歴：2009年, 東京大学薬学部卒業
2014年, 同大学院薬学系研究科博士後期課程修了
2014 – 2017年, スイス連邦工科大学チューリッヒ校博士研究員 (HFSP長期フェロー)
2017年7月より東京大学大学院医学系研究科助教. 2017年10月より, JSTさきがけ研究員兼任（「生体における微粒子の機能と制御」領域）

現在の所属：東京大学大学院医学系研究科　生体情報学分野（浦野泰照研究室）
現在の研究テーマ：合成生物学, 次世代シークエンシング, ケミカルバイオロジ―, バイオイメージングなどの知識・技術を複合的に駆使して, 新しいドラッグデリバリーシステムなど, 次世代医療に役立つものづくりに挑戦中。
ETHでの所属：ETH Zurich, Department of Biosystems Science and Engineering (D-BSSE), Laboratory of Biotechnology and Bioengineering (M. Fussenegger lab)
ETHでの研究テーマ：次世代医療を志向した細胞間コミュニケーションのengineering
海外留学歴：3年