[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

ペプチド模倣体としてのオキセタニルアミノ酸

[スポンサーリンク]

スイス連邦工科大学チューリヒ校・Erick M. Carreiraらは、ペプチド等価体の一つであるオキセタニルアミノ酸含有ペプチドを、立体選択的に合成する方法論を開発した。これを用いてオピオイドの一種であるエンケファリンの類縁体を合成し、in vitroin vivo試験によってオキセタニルペプチド構造の有効性を主張している。

“Oxetanyl Amino Acids for Peptidomimetics”
Möller, G. P.; Müller, S.; Wolfstadter, B. T.; Wolfrum, S.: Schepmann, D.; Wünsch, B.; Carreira, E. M.* Org. Lett. 2017, 19, 2510−2513. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00745

問題設定と解決

非天然アミノ酸含有ペプチドが中分子創薬の文脈から注目を集めていることは周知の事実である。オキセタニルペプチドは、構造的にペプチド結合に近く、水素結合供与体・受容体の両方として働ける。一方で非天然構造のため代謝されにくく、二級アミンを含むために水素結合の関与パタンが通常のペプチド結合とは異なりうる。

冒頭論文より引用

Carreiraらは以前よりカルボニル基の生物学的等価体となるオキセタン構造の医薬応用研究に取り組んでおり[1]、ペプチドカルボニル代替としての応用も既に報告していた[2]。オキセタニルペプチドの合成は2014年、CarreiraとShipmanによってほぼ同時期に個別報告されていた[3]。 しかしながらオキセタノンを出発物質とする既存合成法は、短工程である一方、オキセタン隣接側鎖の立体を制御できず、グリシン等価構造にしか適用できないという問題があった。

本論文ではこれを解決し、生物活性物質の合成へと適用することで、医薬応用への道を提示した。

技術と手法の肝

Ellmanイミンへの不斉付加によってオキセタン隣接側鎖の立体をうまく制御し、グリシン等価構造以外のオキセタニルジペプチドを立体選択的に合成することに成功した。合成経路の一例を下に示す。

オキセタニルアミンは側鎖RがGly, Phe, Val, Ala, Leu, Ser(Bn), Cys(tBu), Pro, Asp(tBu), Tyr(Bn)相当のものが合成可能。最後の置換反応は収率がまちまちだが、ほとんどの天然型側鎖構造(R’)に適用可能である。オキセタン部位はたいていの化学条件に安定であり、また当然ながら隣接位のエピ化も起きない。

主張の有効性検証

オキセタニルペプチド構造を含むLeu-enkephalinアナログを種々合成し、in vitro・ in vivo試験を行なうことによってペプチド模倣体としての有効性を検証している(下図)。

冒頭論文より引用

  1. Leu-enkephalinアナログの安定性をヒト血清中で測定したところ、A、Bの位置をオキセタンにすると半減期が大きく延長することが分かった。
  2. マウスの脳を用い、Leu-enkephalinアナログとオピオイド受容体の結合のアッセイを行った。するとC、Dの位置をオキセタンにしたものが結合しやすいことが分かった。
  3. Leu-enkephalinアナログをマウスに投与し、Hot Plate Test[4]を行った。するとDの位置をオキセタンにしたものを投与したとき、天然型Leu-enkephalin投与に比べ、反応を示すまでの時間が延長した。

議論すべき点

  • 医薬構造に気軽に組み込むには、合成法はまだまだ手間に見える。第一世代ルートにおける共役付加の不斉制御が上手く行けば、短工程なルートになりそう。ただニトロ基α位なので、限度があるかも知れない。
  • Leu-enkephalinアナログのマウスアッセイ結果は、天然型に比べても大きく力価が変わらないように見える。論文としての説得力・主張力が弱くなっているのは否めないか。
  • ただ、オキセタニルペプチドの生物実験を行い、医薬応用への可能性を示したことそのものは大きな貢献。いずれ本格的に医薬に利用される可能性もあると感じた。

次に読むべき論文は?

  • 長鎖ペプチドへの応用が次なる課題であるが、オキセタニルペプチドの固相合成例がShipmanらによって最近報告されている[5]。

参考文献

  1. Burkhard, J. A.; Wuitschik, G.; Rogers-Evans, M.; Mller, K.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9052. DOI: 10.1002/anie.200907155
  2. McLaughlin, M.; Yazaki, R.; Fessard, T. C.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2014, 16, 4070. DOI: 10.1021/ol501590n
  3. Powell, N. H.; Clarkson, G. J.; Notman, R.; Raubo, P.; Martin, N. G.; Shipman, M. Chem. Commun. 2014, 50, 8797. DOI: 10.1039/C4CC03507K
  4. マウスを54℃のプレートの上に置き、反応を示すまでの時間を測定する。鎮静作用があると、反応を起こすまでの時間が長くなる。
  5. Beadle, J. D.; Knuhtsen, A.; Hoose, A.; Raubo, P.; Jamieson, A. G.; Shipman, M. Org. Lett. 2017, 19, 3303. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01466
Avatar photo

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 世界初の金属反応剤の単離!高いE選択性を示すWei…
  2. サイコロを作ろう!
  3. 「ハーバー・ボッシュ法を超えるアンモニア合成法への挑戦」を聴講し…
  4. 化学メーカー研究開発者必見!!新規事業立ち上げの成功確度を上げる…
  5. 夏休みのおでかけに最適! 化学にまつわる博物館5選 ~2024年…
  6. 昆虫細胞はなぜ室温で接着するのだろう?
  7. 液体ガラスのフシギ
  8. 不斉をあざ(Aza)やかに(Ni)制御!Aza-Heck環化/還…

注目情報

ピックアップ記事

  1. アルメニア初の化学系国際学会に行ってきた!①
  2. マッチ博物館
  3. 有機合成化学協会誌2024年8月号:連続フロー合成・AI創薬・環状有機ケイ素化合物・カルボン酸α位修飾・触媒的還元的アミノ化
  4. 赤キャベツから新しい青色天然着色料を発見 -青色1号に代わる美しく安定なアントシアニン色素-
  5. 酸化反応を駆使した(-)-deoxoapodineの世界最短合成
  6. C–H活性化反応ーChemical Times特集より
  7. スポットライトリサーチ まとめ【初回〜第200回まで】
  8. 1,2,3,4-シクロブタンテトラカルボン酸二無水物:1,2,3,4-Cyclobutanetetracarboxylic Dianhydride
  9. スマイルス転位 Smiles Rearrangement
  10. 情報の最小単位がついに原子?超次世代型メモリー誕生!

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2017年9月
 123
45678910
11121314151617
18192021222324
252627282930  

注目情報

最新記事

MEDCHEM NEWS 34-1 号「創薬を支える計測・検出技術の最前線」

日本薬学会 医薬化学部会の部会誌 MEDCHEM NEWS より、新たにオープン…

医薬品設計における三次元性指標(Fsp³)の再評価

近年、医薬品開発において候補分子の三次元構造が注目されてきました。特に、2009年に発表された論文「…

AI分子生成の導入と基本手法の紹介

本記事では、AIや情報技術を用いた分子生成技術の有機分子設計における有用性や代表的手法について解説し…

第53回ケムステVシンポ「化学×イノベーション -女性研究者が拓く未来-」を開催します!

第53回ケムステVシンポの会告です!今回のVシンポは、若手女性研究者のコミュニティと起業支援…

Nature誌が発表!!2025年注目の7つの技術!!

こんにちは,熊葛です.毎年この時期にはNature誌で,その年注目の7つの技術について取り上げられま…

塩野義製薬:COVID-19治療薬”Ensitrelvir”の超特急製造開発秘話

新型コロナウイルス感染症は2023年5月に5類移行となり、昨年はこれまでの生活が…

コバルト触媒による多様な低分子骨格の構築を実現 –医薬品合成などへの応用に期待–

第 642回のスポットライトリサーチは、武蔵野大学薬学部薬化学研究室・講師の 重…

ヘム鉄を配位するシステイン残基を持たないシトクロムP450!?中には21番目のアミノ酸として知られるセレノシステインへと変異されているP450も発見!

こんにちは,熊葛です.今回は,一般的なP450で保存されているヘム鉄を配位するシステイン残基に,異な…

有機化学とタンパク質工学の知恵を駆使して、カリウムイオンが細胞内で赤く煌めくようにする

第 641 回のスポットライトリサーチは、東京大学大学院理学系研究科化学専攻 生…

CO2 の排出はどのように削減できるか?【その1: CO2 の排出源について】

大気中の二酸化炭素を減らす取り組みとして、二酸化炭素回収·貯留 (CCS; Carbon dioxi…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー