[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

剛直な環状ペプチドを与える「オキサゾールグラフト法」

[スポンサーリンク]

トロント大学・Andrei Yudinらは、鎖状ペプチド両端を1,3,4-オキサジアゾール(odz)骨格で連結することで、大環状ペプチドミメティクスを単工程合成可能な手法を開発した。平面性非天然骨格であるodz基は分子内水素結合を安定化し、剛直なターン構造形成を促して大員環配座を固定する。この結果として高い膜透過性を誇るペプチド化合物が得られてくる。

“Oxazole grafts in peptide macrocycles”
Frost, J. R.; Scully, C. C. G.; Yudin, A. K.* Nat. Chem. 2016, 8, 1105. doi:10.1038/nchem.2636

問題設定と解決した点

 大環状ペプチドはそのサイズや構造的複雑度・プロテアーゼ耐性などから、タンパク―タンパク相互作用阻害などの難関医薬標的を狙いうる化合物群として注目を集めている [1]。またペプチド医薬の分子内水素結合モジュレータは極性表面積を減じうるため、膜透過性や医薬特性の改善などが期待できる[2]。

 著者らはN-イソシアニミノ)トリフェニルホスホラン(Pinc試薬, Ph3P=N−N+≡C)[3]とアルデヒドを用いたUgi反応形式を応用することで、温和な条件下にodz基を組み込みつつペプチド環化を行なう反応を開発した。odzは平面性・加水分解耐性・剛直性を有するアミド結合の生物学的等価体[4]として知られるため、高い膜透過性が期待できるペプチドミメティクスの簡便合成法としても価値がある。

技術や手法のキモ

 Pinc試薬はbench-stableであり、求核的なアミノ基とイソシアノ基を同一分子内に持つ。またホスホニウム基がカチオン性なのでカルボン酸アニオンを引きつけ、大環状化に効果的であることも予想される。アルデヒドの部分にも多様性付与が行える。

 著者らが提唱する”amphoteric molecule”(構造内に求電子部位と求核部位を同時保有する分子)概念から活用を発想されているようだ[5]。

主張の有効性検証

①反応条件の同定・生成物の構造決定

 モデルペプチドとしてPro-Gly-Leu-Gly-Phe(PGLGF)を使用し、環化反応を検討。溶媒は各成分の溶解度の都合からCH2Cl2/CH3CN=1/1を選択。混ぜるだけの簡便操作で68%収率にて環化体が得られる。

 二量体・オリゴマー・他の副生成物はほとんど生成しない(LC-MS・1H NMRで確認)。環状ペプチド構造はX線結晶構造解析からも確認。0.1 M程度の高濃度でも環化が優先することから、試薬とのtwitterionic相互作用に起因すると推測される。

②基質一般性の検討

 4~7残基鎖状ペプチドで検討。基質の多くは0.1M濃度で溶けないので、その場合は25 mM・50にて実施。

 環化に有効とされるプロリン残基がなくとも進行する。環化の難しい4残基ペプチドにも使える。サルコシン(Sar: N-Me-glycine)含有ペプチドにも適用可能。側鎖ミミックとしてのアルデヒド成分も変更可能。

③分子内水素結合特性の評価

 アミドプロトンの温度-化学シフト係数(Tcoeff)を温度可変NMRで追跡し、分子内水素結合の存在を見積もっている[6]。

 odz環化[PGLGF]ではGly2-NHとPhe5-NHの間で水素結合が形成されていること、単一配座で存在することが示唆される。アルデヒド根元の不斉点が異なるジアステレオマー同士でも同様の水素結合パタンを示す。一方で比較用のアミド環化体cyclo[PGLGFA]では、Leu3-NHでのみ水素結合が観測され、複数の配座を取りえる。配列の異なるペプチドでも似た傾向が見られることから、この効果はodz単位に由来するものと考察される。

 プロリンが含まれないodz環化体に関しては、複数の配座混合物として観測される。N末プロリン含有ペプチドで配座が特に強く固定される理由を追跡すべく、NBO解析を行なったところ、プロリン窒素とGly2-NH、odz酸素間での水素結合の存在が示唆された。

④膜透過性の評価

 PAMPA法で評価したところ、大抵のodz環化体は高い膜透過性を示した。一方で比較用であるアミド環化体は、5つのうち4つが膜非透過となった。X線像からアルデヒド由来の側鎖が親水基のマスクとして働くことが推測されたので、アルデヒド側鎖を変えたodz環化[PGLGF]で比較すると、Et基をBn基, iBu基に変更することで膜透過性が向上することが分かった。すなわちアルデヒドの変更によっても、医薬物性の改善が行える。

 極性表面積値(%PSA)の比較を行うと、odz環化体とアミド環化体では大きな差がないことが判明した。すなわち、膜透過性の向上は極性の変化ではなく、odz部位のユニークな水素結合特性・配座効果にあると結論づけられる。

議論すべき点

  • アルデヒドの根本は立体制御が難しそうだが、大抵は単一ジアステレオマーで取れるらしい。理由は不明。
  • 有機溶媒中での反応が想定されているので、親水基を含むペプチドは側鎖保護が必要。
  • Pinc試薬による環化反応機構は、修士過程レベルの大学院生に丁度良い課題と思うので、各自考えて見て欲しい。

次に読むべき論文は?

  • 大環状(ペプチド)医薬の特徴を記した総説[1,2]
  • Twitterionic制御を取り入れた触媒・反応開発研究
  • Yudinらが研究蓄積を持つ”amphoteric molecules”概念に基づく有機合成法[5]

参考文献

  1. Driggers, E. M.; Hale, S. P.; Lee, J.; Terrett, N. K. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 608. doi:10.1038/nrd2590
  2. Bhat, A.; Roberts, L. R.: Dwyer, J. J. Eur. J. Med. Chem. 2015, 94, 471. doi:10.1016/j.ejmech.2014.07.083
  3. [3] (a) Weinberger, B.; Fehlhammer, W. P. Angew. Chem. Int. Ed. 1980, 19, 480. DOI: 10.1002/anie.198004801 (b) Stolzenberg, H.; Weinberger, B.; Fehlhammer,W. P.; Pühlhofer, F. G.; Weiss, R. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 4263. DOI: 10.1002/ejic.200500196 オキサジアゾール合成への適用:(c) Souldozi, A. ; Ramazani, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1549. doi:10.1002/ejic.200500196 (d) Ramazani, A.; Rezaei, A. Org. Lett. 2010, 12, 2852. DOI: 10.1021/ol100931q
  4. [4] Borg, S.; Estenne-Bouhtou, G.; Luthman, K.; Gsoeregh, I.; Hesselink, W.; Hacksell, U. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112. DOI: 10.1021/jo00115a029
  5. (a) He, Z.; Zajdlik, A.; Yudin, A. K. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 1029. doi:10.1021/ar400210c (b) Yudin, A. K. Chem. Heterocycl. Compd. 2012, 48, 191. doi:10.1007/s10593-012-0982-6 (C) Hili, R.; Yudin, A. K. Chem. Eur. J. 2007, 13, 6538. doi:10.1002/chem.200700710
  6. 1H NMR 測定温度の上昇に伴い、4 ppb/K 以下の率でしか化学シフトが変化しない場合、強固な分子内水素結合の存在が示唆される。
Avatar photo

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. 自分の強みを活かして化学的に新しいことの実現を!【ケムステ×He…
  2. 今年は Carl Bosch 生誕 150周年です
  3. 香料:香りの化学3
  4. ベンゼン環記法マニアックス
  5. 今年の名古屋メダルセミナーはアツイぞ!
  6. カルベン転移反応 ~フラスコ内での反応を生体内へ~
  7. チオカルバマートを用いたCOSのケミカルバイオロジー
  8. メタンガスと空気からメタノールを合成する

注目情報

ピックアップ記事

  1. 肩こりにはラベンダーを
  2. 『リンダウ・ノーベル賞受賞者会議』を知っていますか?
  3. 続・名刺を作ろう―ブロガー向け格安サービス活用のススメ
  4. 二酸化セレン Selenium Dioxide
  5. 豊丘出身、元島さんCMC開発
  6. ハンチュ ジヒドロピリジン合成  Hantzsch Dihydropyridine Synthesis
  7. 室温以上で金属化する高伝導オリゴマー型有機伝導体を開発 ―電子機能性を制御する新コンセプトによる有機電子デバイス開発の技術革新に期待―
  8. UCLA研究員死亡事故・その後
  9. 論文のチラ見ができる!DeepDyve新サービス開始
  10. 安全なジアゾメタン原料

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2017年5月
1234567
891011121314
15161718192021
22232425262728
293031  

注目情報

最新記事

新たな有用活性天然物はどのように見つけてくるのか~新規抗真菌剤mandimycinの発見~

こんにちは!熊葛です.天然物は複雑な構造と有用な活性を有することから多くの化学者を魅了し,創薬に貢献…

創薬懇話会2025 in 大津

日時2025年6月19日(木)~6月20日(金)宿泊型セミナー会場ホテル…

理研の研究者が考える未来のバイオ技術とは?

bergです。昨今、環境問題や資源問題の関心の高まりから人工酵素や微生物を利用した化学合成やバイオテ…

水を含み湿度に応答するラメラ構造ポリマー材料の開発

第651回のスポットライトリサーチは、京都大学大学院工学研究科(大内研究室)の堀池優貴 さんにお願い…

第57回有機金属若手の会 夏の学校

案内:今年度も、有機金属若手の会夏の学校を2泊3日の合宿形式で開催します。有機金…

高用量ビタミンB12がALSに治療効果を発揮する。しかし流通問題も。

2024年11月20日、エーザイ株式会社は、筋萎縮性側索硬化症用剤「ロゼバラミン…

第23回次世代を担う有機化学シンポジウム

「若手研究者が口頭発表する機会や自由闊達にディスカッションする場を増やし、若手の研究活動をエンカレッ…

ペロブスカイト太陽電池開発におけるマテリアルズ・インフォマティクスの活用

持続可能な社会の実現に向けて、太陽電池は太陽光発電における中心的な要素として注目…

有機合成化学協会誌2025年3月号:チェーンウォーキング・カルコゲン結合・有機電解反応・ロタキサン・配位重合

有機合成化学協会が発行する有機合成化学協会誌、2025年3月号がオンラインで公開されています!…

CIPイノベーション共創プログラム「未来の医療を支えるバイオベンチャーの新たな戦略」

日本化学会第105春季年会(2025)で開催されるシンポジウムの一つに、CIPセッション「未来の医療…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー