[スポンサーリンク]

化学者のつぶやき

炭素をつなげる王道反応:アルドール反応 (3)

[スポンサーリンク]

 「有機化学反応の王道」とも呼ばれるアルドール反応。その特徴、マイルストーン的研究、最近の動向について解説していくシリーズ記事である。

第2回で紹介した金属エノラート法は、古典的条件の各種問題(交差反応化、立体制御、不可逆反応化、第1回記事参照)の解決に大きく貢献し、アルドール反応の使い勝手を飛躍的に向上させた。

この次なる課題とされたのは、立体中心を制御しつつ鏡像異性体の一方だけを選択的に作る方法、即ち不斉アルドール反応の開発である。

そこで研究者たちは、キラル補助基を持つエノラート基質を反応させ、ジアステレオ選択的に立体制御を行う方法をまず考え出した。第3回ではこの方法について紹介したい。

キラル補助基不斉アルドール反応の決定版:Evansアルドール反応

キラル補助基法における歴史的なブレイクスルーとなったのはMITの正宗悟らの報告だが、その後ハーバード大学のDavid A. Evansらによって、アミノ酸由来のオキサゾリジノン補助基を使う手法(Evansアルドール反応)が開発された。この手法は条件も穏和で信頼性が大変高く、ほぼどのような基質でもsyn-アルドール体を与えることが知られている。(図1)

図1: Evansアルドール反応 (青で示した部分がキラル補助基)

図1: Evansアルドール反応 (青で示した部分がキラル補助基)

高選択性の理由を理解するにあたって、いくつかのポイントがある。ボロントリフラート(ルイス酸)によって活性化されたイミドα位プロトンが、アミンによって引き抜かれてホウ素エノラートが生成する。この際、キラル補助基との立体反発のために、Zのホウ素エノラートが優位に生成してくる。このZ-ホウ素エノラートとアルデヒドが6員環遷移状態をとって反応し、syn体の生成物を与える。遷移状態において、キラル補助基はカルボニル基同士の双極子反発を避けるため、図2の[ ]内に示す方向を向いた状態で反応すると考えられている。アルデヒドはかさ高いイソプロピル基とは逆面から近づく。

図2:Evansアルドール反応の反応機構

図2:Evansアルドール反応の反応機構

このキラル補助基は、各種官能基に容易に変換可能であるため実用性が高い。 図3に例を示す。

図3:キラル補助基の変換例

図3:キラル補助基の変換例

Evansアルドール反応では決まった立体配置(syn体)しか得ることができないが、後に別の研究者によって変法が開発されており、現在では理論上考え得る全ての立体配置を同種の方法で生み出すことが出来るようになっている。

図4:Evansアルドール反応の各種変法

図4:Evansアルドール反応の各種変法

 

Evansアルドール反応の応用例

Evansアルドール反応は非常に信頼性が高く、大量合成にも適用可能で、立体化学の予測もしやすい。このため多くの複雑化合物合成に適用されてきた。不斉アリルホウ素化とならび、鎖状化合物の骨格構築+立体制御を行う目的には、現在でも定番的に使われる。図5はその応用例[1]であるが、ハイライトした不斉点と炭素-炭素結合は、Evansアルドール法にて構築されている。

図5:Evansアルドール反応を応用して全合成された天然物

図5:Evansアルドール反応を応用して全合成された天然物

ノバルティスのプロセス化学研究チームは、抗腫瘍活性天然物Discodermolide(13個の不斉点をもつ)の臨床試験への供給を意図し、60グラムもの量合成した[2]。この合成経路にて立体制御に強力な役割を果たしたのが、Evansアルドール反応である。最終的にはなんと25kgスケールでこの反応は実施されている。

図6:ノバルティスプロセスチームによるDiscodermolideの大スケール合成経路

図6:ノバルティスプロセスチームによるDiscodermolideの大量合成経路

本法の欠点を上げるとすれば、最終生成物に含まれないキラル補助基(これも別途合成が必要)が当量以上必要となってしまうために、トータルの原子効率や工程数の面で改善の余地があるということである。

次回はいよいよ、その問題解決を意図して研究されてきた、触媒的不斉アルドール反応について述べることにしよう。

関連文献

  1. Recent Review: Heravi, M. M.; Zadsirjan, V. Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 1149. doi:10.1016/j.tetasy.2013.08.011
  2. Mickel, S. J. et al. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92, 101, 107, 113 and 122.
Avatar photo

cosine

投稿者の記事一覧

博士(薬学)。Chem-Station副代表。国立大学教員→国研研究員にクラスチェンジ。専門は有機合成化学、触媒化学、医薬化学、ペプチド/タンパク質化学。
関心ある学問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化学、世界を拡張させる情報科学、世界を世界たらしめる認知科学。
素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味・趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

関連記事

  1. ルーブ・ゴールドバーグ反応 その2
  2. 2007年度ノーベル医学・生理学賞決定!
  3. 2017年始めに100年前を振り返ってみた
  4. カルボン酸をホウ素に変換する新手法
  5. 有機合成化学協会誌2018年3月号:π造形科学・マグネシウムカル…
  6. 超微量紫外可視分光光度計に新型登場:NanoDrop One
  7. アメリカで Ph. D. を取る –希望研究室にメールを送るの巻…
  8. 高分子を”見る” その2

注目情報

ピックアップ記事

  1. 歯車の回転数は、当てる光次第 -触媒量のDDQ光触媒で行うベンゼンC-H結合アミノ化反応-
  2. ご注文は海外大学院ですか?〜準備編〜
  3. 磁石でくっつく新しい分子模型が出資募集中
  4. 常温・常圧で二酸化炭素から多孔性材料をつくる
  5. 吉野 彰 Akira Yoshino
  6. 日本プロセス化学会2018ウインターシンポジウム
  7. 試薬の構造式検索 ~便利な機能と使い方~
  8. 難攻不落の不斉ラジカルカチオン反応への挑戦
  9. アジサイの青色色素錯体をガク片の中に直接検出!
  10. カスガマイシン (kasugamycin)

関連商品

ケムステYoutube

ケムステSlack

月別アーカイブ

2015年9月
 123456
78910111213
14151617181920
21222324252627
282930  

注目情報

最新記事

【スポットライトリサーチ】汎用金属粉を使ってアンモニアが合成できたはなし

Tshozoです。 今回はおなじみ、東京大学大学院 西林研究室からの研究成果紹介(第652回スポ…

第11回 野依フォーラム若手育成塾

野依フォーラム若手育成塾について野依フォーラム若手育成塾では、国際企業に通用するリーダー…

第12回慶應有機化学若手シンポジウム

概要主催:慶應有機化学若手シンポジウム実行委員会共催:慶應義塾大学理工学部・…

新たな有用活性天然物はどのように見つけてくるのか~新規抗真菌剤mandimycinの発見~

こんにちは!熊葛です.天然物は複雑な構造と有用な活性を有することから多くの化学者を魅了し,創薬に貢献…

創薬懇話会2025 in 大津

日時2025年6月19日(木)~6月20日(金)宿泊型セミナー会場ホテル…

理研の研究者が考える未来のバイオ技術とは?

bergです。昨今、環境問題や資源問題の関心の高まりから人工酵素や微生物を利用した化学合成やバイオテ…

水を含み湿度に応答するラメラ構造ポリマー材料の開発

第651回のスポットライトリサーチは、京都大学大学院工学研究科(大内研究室)の堀池優貴 さんにお願い…

第57回有機金属若手の会 夏の学校

案内:今年度も、有機金属若手の会夏の学校を2泊3日の合宿形式で開催します。有機金…

高用量ビタミンB12がALSに治療効果を発揮する。しかし流通問題も。

2024年11月20日、エーザイ株式会社は、筋萎縮性側索硬化症用剤「ロゼバラミン…

第23回次世代を担う有機化学シンポジウム

「若手研究者が口頭発表する機会や自由闊達にディスカッションする場を増やし、若手の研究活動をエンカレッ…

実験器具・用品を試してみたシリーズ

スポットライトリサーチムービー