生物活性を有する天然物にはピロールやインドール骨格を有しているものがあります（図１）。もちろんこのような構造を有する医薬品も数多く存在します。ピロールやインドール構造の医薬品を作るためにはこの構造をすぐに導入できる、有機合成化学的手法の開発が望まれています。

図１　ピロールとインドール

　今回紹介するのは、ピロール、インドール類をカルボニル化合物へ直接カップリングする方法です¹⁾²⁾。まずはインドール、ピロール構造を有する化合物をいつくか紹介します。

　インドール構造を有する化合物の例として、RNAポリメラーゼを阻害するHapalindole Q、抗ガン活性を有するStephacidin Aなどがあります（図２）。また、ピロール構造を有する化合物には抗炎症薬である非ステロイド性のトルメチン、ケトロラックなど、すでに医薬品として用いられているものをあげてみました（図３）。

図2 インドール構造を有する化合物

図3　ピロール構造を有する化合物

　ここにあげたものはほんの一部ですが、それらに共通して官能基化されたインドール、ピロールを有しており、これらの合成法の開発は、他の類似構造を有する化合物を見出すためにも非常に興味深いものといえます。今回、紹介する論文において、スクリプス研究所のPhill Baranらはインドール、ピロールに直接カルボニル化合物を導入する方法を報告し、それを利用したHapalindole Q、Stephacidin A　(S)-Ketorolacの大変効率的な全合成を報告しています。それでは、どのようにカップリング反応を行っているのでしょうか？

図4　間接的な反応と直接的な反応　

 　まず、直接的なカップリング反応を説明するため簡単なマンガを作ってみました（図4）。例えば芳香環を導入する反応、すなわち、酸化的な炭素炭素結合反応を行うには対応するカップリングパートナーを官能基化することが必要です。鈴木カップリングではハロゲン化アリールと有機ホウ素化合物、Stilleカップリングではハロゲン化有機スズ化合物、芳香環に直接カルボニル化合物を導入するFriedel-Craftアシル化反応もカップリング相手は酸クロリドとしています。これらにはハロゲン化水素の発生や生成物でない残渣が問題となります。もちろんこれらのカップリングパートナーを合成するためにさらに数段階の合成も必要です。つまり間接的な合成となります。それらがなければ直接的な合成です。余談となりますが最近、話題のプロリンを触媒としたアルドール反応やマンニッヒ反応等も、通常金属触媒では用意しなければならない対応するエノラートやイミンを調製する必要がないため、直接的な反応といえます。

 　カルボニル化合物に塩基として、LHMDSを作用させ、エノラートとした後に、酸化剤として２価の銅を加えることによってインドール、ピロールとのカップリング反応を成功させています（図４）。

図4　カルボニル化合物へのインドール、ピロールのカップリング反応

　反応機構は以下のように提唱されています³⁾。銅を加えると以下のような中間体を経て、還元的脱離、異性化反応の後生成物が得られます(図5)。　

図5 反応機構

 筆者らはこの反応を天然物の合成に応用しています。

　　RNAポリメラーゼを阻害するHapalindole Qは、インドールとカルボンを先ほど説明した直接的カップリング反応でカップリングさせ、１段階でほぼ全ての炭素骨格を導入しています。その後４段階の官能基変換により全合成を達成しました⁴⁾(図6)。 この、天然物は1993年にAlbizati⁵⁾らによっても全合成が達成されており、同様なカップリングが行われていますが、その際はインドールの窒素原子を保護して、ブロモ化して、カップリングパートナーも有機スズ試薬としたStilleカップリング反応によって中間体を得ています。さらに、A. Kerr⁶⁾らも合成していますが、その収率は12段階で1.7%。今回の合成はなんと5段階で22%と非常に効率的です。

図6 Hapalindole Qの全合成

抗炎症薬である非ステロイド性のケトロラックの合成においては、銅の代わりに鉄を用いて不斉分子内カップリング反応を行い、続いてベンゾイル化することによって達成しています¹⁾。(図7)

図7 Ketorolacの全合成

   　このように、直接的な合成法を行うことで、非常に単段階、かつ良好な総収率で目的の化合物を合成することができます。しかし、これだけ有用な合成法でもこれらの合成がすぐに実際の医薬品の合成に取って代わることは難しいと考えられます。ただ、有用な化合物の誘導体の合成、リード化合物の合成としては迅速に作れるため用いられるのではないでしょうか。

　さらに、Stephacidin A⁷⁾にも応用しエレガントな合成を達成しているので、興味がある方は 読んでみてください。

ところで、余談ですがP.S. Baran氏は2005年にA.C.Cope賞を受賞した天然物合成の権威であるK.C.Nicolauの研究室出身で、IBX酸化やCP-molecule等のチームリーダーとして有名です。実はまだ確か20代で若手の合成化学者では5本の指に入るやり手です。 今後も彼の仕事に注目したいと思います。

　（2005.2.9 ブレビコミン）

1) P.S. Baran, J. M. Richer and D. W. Jin Angew. Chem ., Int. Ed.  2005, 44, 609 .
　

2) C& EN 2005, 83, 31.

3)  この反応機構は、筆者らが

 1) ピロールの二量化は進行しない

 2) Nを保護したピロールとは反応が進行しない。

 3) 当量の銅が必要で、銅を1.5当量に変更してもあまり収率は変化しない

 4) 反応終了後、１価の銅塩に特徴的な赤褐色の塩が析出する

ということから、このように提唱しています。

4) P. S. Baran, J. M. Richter, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7450.
5) V. Vaillancourt, K. F. Albizati, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3499 (ca. 4% yield).
6) A. C. Kinsman, M. A. Kerr, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14120 (ca. 1.0% yield).

7) P. S. Baran, C. A. Guerrero, N. B. Ambhaikar, and B. D. Hafensteiner, Angew. Chem ., Int. Ed . 2005, 44, 606 .

・Indole Alkaloids (Frontiers in Natural Product Research Series Vol. 2)

　抗腫瘍活性を有するビンブラスチン、血圧降下剤reserpine、イ、毒性のあるリゼルグ酸など、重要な生物活性を有するインドールアルカロイドの合成について詳しく述べています。

・Pyrroles

・天然物の全合成―Total synthesis of natural products

約50人の日本の研究者を選び、各人の自薦した天然物の全合成の構造図を収録。本文は構造図、化学式、英文で構成。

・Classics in Total Synthesis II

前書のClassics in Total Synthesis : Targets, Strategies, Methods同様全合成の興味深い論文を詳しく、反応から合成法まで解説。Classicsと名前はついているが、最近合成された天然物ばかりで最新の全合成、合成戦略を体系的に学習できる。研究室のゼミの題材等にも最適であるため、ぜひもっておきたい１冊である。

・Dead Ends And Detours

[インドール indole]

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・Fischerのインドール合成

・福山インドール合成

・三枝-伊藤のインドール合成

・Nenitzescuのインドール合成

・Bischlerのインドール合成

・アルカロイドについて

・新規有機合成方法論の開発と有用化合物合成への展開（PDF）

[ピロール pyrrole]

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・Piloty-Robinsonのピロール合成

・ネーミングいろいろ（３）　〜宝石の名を持つ分子〜

・Hantzschのピロール合成

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